替羅非班動靜脈聯(lián)合序貫治療大腦中動脈支架內(nèi)急性血栓形成效果觀察

蘇旭東，姚冬靜，劉增品，周存河，劉桂元，于江華

隨著神經(jīng)介入技術(shù)發(fā)展，支架植入術(shù)已成為大腦中動脈狹窄病變不可或缺的治療手段［1-2］。但有文獻(xiàn)報(bào)道大腦中動脈也是血管內(nèi)治療手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較高的部位［3］。支架內(nèi)急性血栓形成是一種少見但進(jìn)展迅速、致死致殘率很高的嚴(yán)重并發(fā)癥［4-5］。河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院總結(jié)分析6 年余采用替羅非班治療大腦中動脈支架內(nèi)急性血栓形成患者的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 患者資料

回顧性分析 2013 年 1 月至 2019 年 5 月收治的11 例大腦中動脈支架擴(kuò)張成形術(shù)中急性血栓形成但未造成血管閉塞患者臨床資料。其中男7 例，女4 例，年齡37～76 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受大腦中動脈水平段支架植入治療；②術(shù)中支架內(nèi)急性血栓形成； ③經(jīng)動脈途徑血栓局部應(yīng)用替羅非班治療。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①同時應(yīng)用尿激酶或阿替普酶溶栓；②既往有顱內(nèi)出血性疾病史；③有消化道出血等其他臟器出血性疾病；④腦血管狹窄病變內(nèi)或遠(yuǎn)端有動脈瘤；⑤伴有嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟功能不全。患者臨床表現(xiàn)、支架類型和型號、支架處前向血流變化情況等臨床資料見表1。

1.2 治療方法

所有患者均在全身麻醉下接受大腦中動脈支架擴(kuò)張成形術(shù)，并接受血栓局部鹽酸替羅非班治療：經(jīng)動脈途徑，微導(dǎo)管置于血栓形成部位，經(jīng)微導(dǎo)管快速注入鹽酸替羅非班（100 mL∶5 mg，遠(yuǎn)大醫(yī)藥中國公司）2～3 mL，以達(dá)到局部藥物濃度；1 mL/min速率動脈內(nèi)局部緩慢注入替羅非班，同時間斷造影觀察前向血流變化情況，待前向血流穩(wěn)定停止應(yīng)用（替羅非班局部最大用量不超過15 mL）。術(shù)后替羅非班3～5 mL/h 持續(xù)靜脈內(nèi)泵入維持48 h，監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)（術(shù)后即刻開始每24 小時1 次，共3 次）和血小板聚集率（術(shù)后即刻開始每12 小時1 次，共5 次）。

表1 11 例患者臨床資料

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者血栓形成部位前向血流變化，是否出現(xiàn)治療后新發(fā)梗死灶和新發(fā)臨床癥狀。

2 結(jié)果

11 例患者均為大腦中動脈水平段狹窄（長度為4～9 mm），參考血管直徑2.5～3.0 mm，均未伴發(fā)夾層。支架（Apollo 球囊擴(kuò)張式支架、Wingspan 自膨式支架、Enterprise 自膨式支架）均成功植入狹窄病變且張開良好。術(shù)中有1 例患者出現(xiàn)局部夾層形成（圖1）。急性血栓形成均于支架植入后出現(xiàn)并及時發(fā)現(xiàn)，未造成血管閉塞，第一時間給予局部鹽酸替羅非班動靜脈聯(lián)合序貫治療，支架處前向血流有不同程度改善，治療前后前向血流程度比較（兩相關(guān)樣本秩和檢驗(yàn)），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）（表1）。結(jié)果顯示，5 例患者恢復(fù)正常前向血流，但其中2 例術(shù)后仍出現(xiàn)支架相關(guān)區(qū)域新發(fā)梗死灶，伴有相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)新發(fā)癥狀；6 例患者未能恢復(fù)正常前向血流，其中5 例術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，伴有支架相關(guān)區(qū)域新發(fā)梗死灶。

3 討論

替羅非班在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）及顱內(nèi)動脈瘤介入栓塞手術(shù)中的應(yīng)用較多，許多研究表明可有效降低血栓風(fēng)險(xiǎn)，減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥［6-8］。但是替羅非班應(yīng)用于大腦中動脈支架擴(kuò)張成形術(shù)中急性血栓形成的報(bào)道很少，且大多同時應(yīng)用阿替普酶等溶栓藥物，難以客觀評價替羅非班單獨(dú)作用。本研究從6 年相關(guān)病例中篩選出11 例，以求客觀評價替羅非班在大腦中動脈支架擴(kuò)張成形術(shù)中急性血栓形成治療中的應(yīng)用價值。

圖1 大腦中動脈支架擴(kuò)張成形術(shù)中急性血栓形成經(jīng)替羅非班治療后前向血流恢復(fù)過程

替羅非班是一種可逆性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，各種途徑所致血小板活化過程均需通過糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體這一最終途徑。替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 結(jié)合，因此阻斷血小板交聯(lián)和血小板聚集。相關(guān)研究表明替羅非班對糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體具有高親和力，可競爭性結(jié)合超過80%受體，因此其抑制血小板聚集的作用強(qiáng)于傳統(tǒng)抗血小板聚集藥物［9-10］。支架內(nèi)急性血栓形成是顱內(nèi)介入支架手術(shù)少見但災(zāi)難性并發(fā)癥，致殘率很高。多個PCI 研究報(bào)道顯示，支架內(nèi)急性血栓成分主要是聚集的血小板（白色血栓），抗血小板聚集藥可降低其發(fā)生概率；對于已形成的支架內(nèi)急性血栓，肝素等術(shù)中常用抗凝劑無法溶解和抑制血小板凝聚［11］。理論上，替羅非班可通過抑制新的血小板凝集起到預(yù)防新的血栓形成或延緩血栓生長的作用。支架內(nèi)急性血栓形成其實(shí)是一快速“瀑布式”血栓生長過程，替羅非班可有效阻止這一進(jìn)程的惡性循環(huán)，同時在內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)作用下，剛形成的松散血栓得以快速溶解，進(jìn)而恢復(fù)前向血流［11］。本研究結(jié)果顯示支架內(nèi)急性血栓形成患者接受替羅非班治療，可阻止血栓生長，部分或完全恢復(fù)前向血流。一項(xiàng)含23 個臨床研究516 例患者的meta 分析顯示，顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)中并發(fā)急性血栓形成患者接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑可有效增加血管再通率，降低死亡率，且較之其他纖維蛋白溶解藥物更具優(yōu)勢［12］。

本研究中有7 例患者術(shù)中造影雖顯示前向血流得以改善，但術(shù)后出現(xiàn)與支架內(nèi)急性血栓形成相關(guān)的新發(fā)癥狀性腦梗死。其中1 例為基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死，按照ORG10172 急性腦卒中治療試驗(yàn)研究（TOAST）分型屬大動脈粥樣硬化穿支閉塞型；6 例在基底節(jié)區(qū)及大腦中動脈供血區(qū)遠(yuǎn)端均有小面積梗死灶，按照TOAST 分型屬大動脈粥樣硬化穿支閉塞型加動脈-動脈栓塞混合型。分析可能的原因：①支架內(nèi)急性血栓形成過程中除有支架內(nèi)血栓生長，還可能伴有周圍穿支動脈內(nèi)血栓生長，而閉塞的穿支動脈內(nèi)替羅非班藥物濃度不足可能造成穿支動脈無法再通，從而引起基底節(jié)腔隙性梗死；②支架內(nèi)急性血栓形成的血栓在溶解過程中裂解，從而逃逸至動脈遠(yuǎn)端或大腦中動脈穿支內(nèi)，而這些細(xì)小動脈急性閉塞后局部藥物濃度較低，無法實(shí)現(xiàn)再通，從而引起散在梗死。Arkuszewski 等［13］報(bào)道 1 例大腦中動脈支架擴(kuò)張成形術(shù)后急性血栓形成患者，經(jīng)動脈途徑應(yīng)用阿替普酶并口服氯吡格雷后患者支架內(nèi)前向血流恢復(fù)，但術(shù)后有新發(fā)梗死灶。杜志華等［14］也報(bào)道2 例大腦中動脈支架擴(kuò)張成形術(shù)中急性血栓形成患者應(yīng)用替羅非班治療后前向血流得以恢復(fù)，但術(shù)后存在新發(fā)梗死灶。雖然部分患者術(shù)后有癥狀性新發(fā)腦梗死，但相對于支架內(nèi)急性血栓形成后大腦中動脈供血區(qū)大面積缺血狀況，這些患者還是獲益的。

本組患者支架內(nèi)急性血栓形成后經(jīng)積極處理，前向血流均有所改善。動靜脈序貫應(yīng)用替羅非班的有效率較高。但本研究為分析替羅非班療效，剔除了同時應(yīng)用尿激酶和阿替普酶患者，結(jié)果可能存在偏倚。對于血栓負(fù)荷較重、引起血管閉塞患者往往需要結(jié)合應(yīng)用溶栓藥物，對于一些應(yīng)用替羅非班后未能阻止血栓進(jìn)展患者也需要結(jié)合應(yīng)用溶栓藥物治療。本研究僅初步論證替羅非班治療大腦中動脈支架內(nèi)急性血栓形成的有效性。下一步需設(shè)計(jì)更大樣本的對照研究，進(jìn)一步論證替羅非班在顱內(nèi)支架內(nèi)急性血栓形成并發(fā)癥處理中的作用。對于支架內(nèi)急性血栓形成這一發(fā)生率很低的術(shù)中并發(fā)癥，單中心研究很難滿足設(shè)計(jì)要求，期待多中心合作研究進(jìn)一步加以論證。