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    尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對炎癥因子的影響*

    2021-01-28 06:15:44倪菁黃偉陳子溦張星星林源雷飛
    西部醫(yī)學(xué) 2021年1期
    關(guān)鍵詞:尼莫地平神經(jīng)研究組

    倪菁 黃偉 陳子溦 張星星 林源 雷飛

    (1.西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,陜西 西安 710021;2.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西 西安 710038;3.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院口腔科,陜西 西安 710038)

    糖尿病周圍神經(jīng)病變?yōu)樘悄虿∽畛R姷穆圆l(fā)癥之一,發(fā)病率較高(據(jù)統(tǒng)計50%左右的糖尿病患者存在周圍神經(jīng)病變[1]),主要表現(xiàn)為雙側(cè)肢體疼痛、麻木、感覺異常,具體發(fā)生機制與周圍神經(jīng)組織缺血、缺氧有關(guān)[2-3]。當(dāng)糖尿病患者病變發(fā)生于微血管,將導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂加速、毛細(xì)血管壁增厚、管腔變窄、糖蛋白沉積,引起神經(jīng)組織低灌注[4]。當(dāng)病變發(fā)生于大血管,將會加重動脈粥樣硬化的程度,從而增加缺血性腦血管疾病發(fā)生的概率[5]。有研究[6]顯示,在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中,普遍存在微小血管病變,主要表現(xiàn)為血小板凝聚增強、纖維素沉積增加、動靜脈吻合減少。而上述微小血管的病理改變都將導(dǎo)致神經(jīng)病變的發(fā)生。除此以外,糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、血管活性因子缺乏、自身免疫紊亂、微循環(huán)異常、代謝障礙(代謝障礙主要涉及蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的形成、蛋白激酶 C的激活等過程)等因素也密切相關(guān)[7]。本研究探討尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及其對炎癥因子的影響,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取2017年5月~2018年5月西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者100例行前瞻性研究。100例患者按隨機數(shù)字生成器隨機分為研究組和對照組,每組各50例。兩組患者的年齡、性別、病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、合并高血壓、合并高血脂癥情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性(表1)。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)進行,符合知情同意原則。

    表1 兩組患者一般資料比較Table 1 General data between the two groups

    1.2 診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn):2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn):①有明確的糖尿病史。②診斷糖尿病時或診斷糖尿病后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。③以下檢查中有2項及以上異常:溫度感覺異常;尼龍絲檢查;足部感覺減退或消失;振動感覺異常;踝反射消失。③經(jīng)感覺神經(jīng)定量檢測存在正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺過敏或感覺減退。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡40~70歲,知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有其他內(nèi)分泌疾病、嚴(yán)重高血壓、心功能障礙、腦血管疾病、肝腎疾病、應(yīng)激、急性或慢性感染病、糖尿病周圍血管病變的患者。②妊娠期或哺乳期的患者。

    1.3 方法 兩組患者均給予常規(guī)治療:合理飲食、適量活動、選擇降低血糖的藥物,將空腹血糖控制在≤7.0 mmol/L,餐后2小時血糖控制在≤10.0 mmol/L,血壓控制在≤130/80 mmHg。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿卡波糖(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140102),50 mg/次,tid,po。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上給予尼莫地平(正大青春寶藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H33022285),40 mg/次,tid,po。所有患者治療時間均為1個月。

    1.4 觀察指標(biāo)

    1.4.1 臨床療效評價 顯效:自覺癥狀基本消失或感覺消失,神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加>5 m/s,腱反射恢復(fù)正常。有效:膝反射恢復(fù)正常,腱反射恢復(fù)正常,自覺癥狀有所緩解,神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加3~5 m/s。無效:自覺癥狀未見緩解,腱反射、膝反射未見改善,神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化??傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

    1.4.2 Toronto評分 采用Toronto 評分系統(tǒng)對患者的癥狀、反射、感覺幾方面進行考察和評分。評分范圍0~14分,總分越高表明患者神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。統(tǒng)計并比較兩組治療前后的Toronto評分,具體評分方法,見表2。

    表2 Toronto評分方法Table 2 Toronto scoring method

    1.4.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度 通過肌電圖儀對患者治療前后的腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的運動傳導(dǎo)速度(MCV)、感覺傳導(dǎo)速度(SCV)進行檢測。

    1.4.4 血清炎癥細(xì)胞因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子檢測 兩組治療前后均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血中缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、磷髓脂堿性蛋白(MBP)水平。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表3。

    表3 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]Table 3 Clinical efficacy between the two groups

    2.2 兩組患者治療前后Toronto評分比較 兩組治療前Toronto評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后Toronto評分均明顯低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后研究組Toronto評分明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究組治療前后Toronto評分的差值明顯高于對照組治療前后的差值,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表4。

    表4 兩組治療前后Toronto評分比較Table 4 Toronto scores between the two groups before and after treatment

    2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 兩組治療前腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后,腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV均明顯高于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后研究組的腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV均明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究組腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV治療前后的差值均明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表5。

    表5 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較Table 5 Nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment

    2.4 兩組患者治療前后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平比較 兩組治療前血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平均明顯低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后研究組血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究組治療前后血清HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α差值明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表6。

    表6 兩組治療前后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平比較Table 6 Serum levels of HIF-1α,VEGF,FFA and TNF-α between the two groups before and after treatment

    2.5 兩組患者治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平比較 兩組治療前血清BDNF、NGF、MBP水平差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清BDNF、NGF水平均明顯高于治療前,MBP水平明顯低于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后研究組血清BDNF、NGF水平均明顯高于對照組,血清MBP水平明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究組治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平的差值均明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表7。

    表7 兩組治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平比較Table 7 Serum BDNF,NGF and MBP levels between the two groups before and after treatment

    3 討論

    阿卡波糖為新型α-葡萄糖苷酶抑制劑,能抑制各種α-葡萄糖苷酶的活性,使淀粉分解成寡糖進而分解成葡萄糖的速度減慢,使蔗糖分解成葡萄糖和果糖的速度減慢,從而緩解餐后高血糖,達到降低血糖的作用[9]。尼莫地平為雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑,可以選擇性地作用于腦血管平滑肌,較容易通過血腦屏障,對于5-羥色胺(5-HT)、血栓烷A-2(TXA2)、花生四烯酸等導(dǎo)致的血管痙攣有明顯的抑制作用,可有效防止因血管痙攣而造成的組織缺血性損害[10]。尼莫地平對神經(jīng)元有直接作用,可抑制鈉離子進入細(xì)胞內(nèi),降低神經(jīng)異常自發(fā)性活動,改變神經(jīng)元的功能[11]。

    高血糖是導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要原因。糖尿病時,高血糖激活葡萄糖的旁路代謝-多元醇通路,多余的葡萄糖經(jīng)多元醇途徑代謝。多元醇通路需要2個限速酶:醛糖還原酶(Aldose reductase,ALR)和山梨醇脫氫酶(Sorbitol dehydrogenase,SDH)。葡萄糖經(jīng)ALR催化生成山梨醇,山梨醇再在SDH作用下生成果糖。還原型輔酶Ⅱ(NADPH)是葡萄糖經(jīng)ALR催化生成山梨醇過程中的輔酶,NADPH的消耗導(dǎo)致NO合成減少或者谷胱苷肽減少,其結(jié)果是血管的血流量下降和大量自由基產(chǎn)生,造成神經(jīng)損傷;另外,神經(jīng)組織內(nèi)不含果糖激酶,不能利用果糖,造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)大量山梨醇和果糖堆積,細(xì)胞內(nèi)高滲,神經(jīng)細(xì)胞腫脹、變性、壞死。因此,控制血糖是減緩周圍血管、神經(jīng)病變發(fā)生的有效手段。本研究發(fā)現(xiàn)將尼莫地平與阿卡波糖聯(lián)合使用能夠顯著改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀及神經(jīng)功能受損情況。

    HIF-1α是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧代謝的關(guān)鍵因子之一,由 826 個氨基酸組成,其對氧濃度的變化較為敏感,受組織氧濃度等的調(diào)節(jié)[12]。在特異性缺氧的狀態(tài)下也能夠發(fā)揮相關(guān)活性,緩解細(xì)胞缺氧狀態(tài)。HIF-1α可以通過調(diào)節(jié)VEGF等基因的表達,減少細(xì)胞的耗氧,增強細(xì)胞在低氧環(huán)境下的生存能力[13]。VEGF對于神經(jīng)細(xì)胞具有保護作用,對于糖尿病周圍神經(jīng)病變具有積極的預(yù)防功能。有研究表明,糖尿病及其周圍神經(jīng)病變患者血清中的HIF-1α、VEGF水平明顯高于健康人群,考慮與神經(jīng)周圍病變過程中的組織缺氧有關(guān)[14]。

    脂肪細(xì)胞中的甘油三酯可水解為FFA和甘油釋放入血,當(dāng)FFA水平長期較高,將會沉淀在非脂肪組織中,抑制胰島素分泌,可導(dǎo)致2型糖尿病患者自主神經(jīng)系統(tǒng)受損。Goel等[15]研究證實,F(xiàn)FA能夠通過炎癥反應(yīng)引起糖尿病周圍神經(jīng)病變。TNF-α在血液、組織、周圍神經(jīng)、腦組織中廣泛分布,參與機體免疫及多種生理病理的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),TNF-α能夠通過激活多條信號通路引起神經(jīng)細(xì)胞功能異常的效應(yīng),可以通過促進特異性細(xì)胞損傷蛋白的表達導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[16]。本研究中,尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖能顯著降低糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平,說明該治療方法能夠明顯緩解組織缺氧的狀態(tài),減輕缺氧對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

    神經(jīng)脫髓鞘病變是糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要病理學(xué)改變。MBP是糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷及病情評估的重要生化指標(biāo),能夠通過對其含量的檢測,來對病情進行客觀的評估[17]。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生破壞性改變時,累及髓鞘,MBP釋放入血。本研究發(fā)現(xiàn),尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖治療后,糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清MBP水平明顯降低,神經(jīng)系統(tǒng)損害程度得到了明顯的恢復(fù)。BDNF和NGF都是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員。NGF能促進中樞和外周神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、成熟,維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能,加快神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)[18]。研究表明,糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機制與NGF的減少等多種因素有關(guān),外源性NGF能夠明顯減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變的程度,通過調(diào)節(jié)鈣離子平衡對抗自由基的作用,發(fā)揮對神經(jīng)元的直接保護作用[19]。BDNF對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有廣泛作用,并對神經(jīng)元發(fā)育和營養(yǎng)有良性調(diào)節(jié)作用[20]。本研究也發(fā)現(xiàn),尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖能顯著提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清BDNF、NGF水平,說明該治療方法對糖尿病周圍神經(jīng)病變有明顯的阻止作用,對神經(jīng)損傷的修復(fù)功能也更加明顯。

    4 結(jié)論

    在使用阿卡波糖降糖藥物的基礎(chǔ)上加用尼莫地平,能夠明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的程度,降低炎癥水平,提高患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度與血中神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,治療效果較理想,可以作為臨床預(yù)防及治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效治療措施。

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