晚期肺腺癌CT特征與EGFR基因突變的關(guān)系

吳春明 程文 柏利勇 吳魏

肺癌是世界癌癥死亡的主要原因，其中80%～85%是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，而腺癌是NSCLC最常見(jiàn)亞型[1]。由于缺乏早期特定體征和癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后差[2]。腫瘤分子基因檢測(cè)及靶向藥物的開(kāi)展改變了NSCLC患者的治療選擇[3]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療對(duì)晚期NSCLC患者有很好的療效。明確肺癌EGFR表型是指導(dǎo)靶向治療方案的前提，影像基因組學(xué)致力于揭示腫瘤影像學(xué)特征與分子標(biāo)志物之間的關(guān)系[4-5]。大多數(shù)EGFR突變CT特征或基于CT的放射組學(xué)研究主要集中在早期和可切除的腫瘤階段。然而，接受EGFR TKI靶向治療的患者多為晚期NSCLC。本研究通過(guò)比較晚期肺腺癌的CT特征和EGFR基因突變的關(guān)系，評(píng)估使用常規(guī)CT特征預(yù)測(cè)晚期肺腺癌中是否存在EGFR基因突變。

資料與方法

一、一般資料

收集2016年1月至2019年10月黃山市人民醫(yī)院經(jīng)支氣管鏡活檢、經(jīng)皮穿刺活檢、淋巴結(jié)活檢、胸膜活檢，確診為不可切除的晚期肺腺癌患者的臨床資料和CT影像資料，根據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(第8版)的TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。入選標(biāo)準(zhǔn)：1) 所有患者均為晚期肺癌，未接受肺癌治療。2) CT成像和EGFR突變?cè)囼?yàn)之間不超過(guò)1個(gè)月。3) 已有EGFR基因檢測(cè)結(jié)果或可接受EGFR有效檢測(cè)的組織標(biāo)本。137例肺腺癌患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中男75例，女62例，平均年齡(63±13歲)。

二、EGFR基因檢測(cè)

所有患者的組織標(biāo)本均是寄往上海伯豪醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所行EGFR基因檢測(cè)。通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)(NGS)對(duì)EGFR基因的18至21號(hào)外顯子的41個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行檢查，根據(jù)突變位點(diǎn)與EGFR-TKI的療效關(guān)系，分為突變組(例)和非突變組(例)。

三、CT掃描與圖像分析

所有患者均行64排螺旋CT增強(qiáng)掃描。掃描參數(shù)為：管電壓120kv，管電流200 mA，掃描視野(SFOV)300 mm或350 mm，重建圖像層厚度1.5 mm，層間距1.25 mm，重建矩陣512×512。增強(qiáng)掃描時(shí)，通過(guò)肘前靜脈注入80毫升碘佛醇(350～370mgI/mL)造影劑后，延遲30s、60S掃描,吸氣后屏住呼吸時(shí)開(kāi)始掃描。掃描范圍從肺尖到腎上腺水平。

由兩名具有10年以上放射診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生在PACS系統(tǒng)上通過(guò)肺窗和縱隔窗對(duì)圖像進(jìn)行分析，分析如下：1)腫瘤部位； 2)腫瘤大??； 3)腫瘤密度； 4)有無(wú)鈣化； 5)有無(wú)空泡； 6)有無(wú)支氣管充氣征； 7)有無(wú)分葉； 8)有無(wú)毛刺； 9)有無(wú)胸膜凹陷征； 10)肺轉(zhuǎn)移灶分布情況； 11)胸膜轉(zhuǎn)移灶分布情況； 12)肺和胸膜轉(zhuǎn)移灶大??； 13)有無(wú)肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)腫大； 14)肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)大??； 15)肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)； 16)有無(wú)腫瘤周?chē)螝饽[；17)有無(wú)腫瘤周?chē)w維化等征像。如果兩名醫(yī)師對(duì)以上的征象意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，組織聯(lián)合會(huì)診，以作出最終診斷。

四、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、研究人群的臨床特征

應(yīng)用入選和排除標(biāo)準(zhǔn)后，137名患者納入研究(平均年齡64.00±8.36歲；M: F=75:62)。137例有71例檢測(cè)到EGFR突變(51.82%)。吸煙者在患者中的比例為39.42%。

二、臨床特征、CT特征和EGFR突變的相關(guān)性

137例晚期肺腺癌中，EGFR基因突變型71例(51.82%)。EGFR突變型在女性發(fā)生率為61.97%高于男性的38.03%。肺氣腫在EGFR基因突變型的晚期肺腺癌中低于非突變型，原發(fā)腫瘤的深部分葉在EGFR突變型的晚期肺腺癌中低于非突變型的65.15 %，而淺分葉在EGFR突變型的晚期肺腺癌中高于非突變型的22.73 %，而在淋巴結(jié)大小和融合方面，EGFR突變型中表現(xiàn)為淋巴結(jié)更小、融合更低。

將EGFR基因突變作為因變量(EGFR突變型=1，EGFR非突變型=0)，臨床和CT特征作為自變量賦值，通過(guò)Logistic回歸分析顯示性別、肺氣腫、原發(fā)腫瘤的分葉程度、淋巴結(jié)的大小和融合情況與晚期肺腺癌的EGFR基因突變相關(guān)(表1)。CT特征聯(lián)合臨床資料對(duì)晚期肺腺癌的EGFR基因突變有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

討 論

EGFR是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的跨膜酪氨酸激酶受體，可指導(dǎo)細(xì)胞遷移、黏附、增殖、分化、凋亡等過(guò)程。已有多項(xiàng)研究[6-7]證實(shí)，EGFR突變?cè)诜蜗侔┗颊甙l(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。本研究證實(shí)肺氣腫、原發(fā)性腫瘤分葉程度、淋巴結(jié)大小和狀態(tài)與晚期肺腺癌EGFR突變狀況顯著相關(guān)。對(duì)這些CT特征的統(tǒng)計(jì)分析表明它們可能有助于預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)，而EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI靶向治療療效的重要預(yù)測(cè)因子，預(yù)測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體突變可能有助于基因工程的發(fā)展。

以往的研究表明，EGFR突變多見(jiàn)于女性、不吸煙的肺腺癌患者[8]，這一觀點(diǎn)早已被臨床廣泛認(rèn)同。然而，也有研究報(bào)道了EGFR突變與性別或非吸煙狀態(tài)無(wú)相關(guān)性[9]，這些研究的差異可能是選擇的偏倚，采用了不同的研究參數(shù)，不同的研究方法。本研究中，通過(guò)單變量分析，在晚期肺腺癌中，EGFR突變與女性、不吸煙和無(wú)肺氣腫相關(guān)，然而，隨后的多變量分析，僅證實(shí)了與無(wú)肺氣腫有關(guān)。許多研究表明吸煙與肺氣腫有關(guān)，兩者都是肺癌的危險(xiǎn)因素，另外，肺氣腫作為肺癌的危險(xiǎn)因素，可能不完全依賴吸煙[10-11]。大量的研究調(diào)查了吸煙與EGFR的關(guān)系，但是很少有研究證明吸煙與EGFR突變的關(guān)系[12-13]。因此，須要進(jìn)一步的研究來(lái)證明吸煙、肺氣腫與非小細(xì)胞肺癌EGFR突變的關(guān)系。

表1 137例晚期肺腺癌的臨床和CT特征與EGFR基因突變的相關(guān)性的Logistic回歸分析

圖1 晚期肺腺癌CT特征

既往研究認(rèn)為分葉征不是EGFR基因突變的預(yù)測(cè)因素，國(guó)內(nèi)僅有張孝先等[14]和Liu等[15-16]認(rèn)為分葉征有意義。本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤的分葉與EGFR突變有重要關(guān)系(P<0.001)，EGFR陽(yáng)性的原發(fā)腫瘤中有62.62%出現(xiàn)淺部分葉，在野生型中只有21.28%,而深部分葉在野生型中有63.83%,在EGFR陽(yáng)性中僅僅只有21.93%,表明EGFR陽(yáng)性患者有更高的淺部分葉和更低的深部分葉。有研究發(fā)現(xiàn)[17]原發(fā)性腫瘤的不規(guī)則形狀在EGFR陰性中更常見(jiàn)，我們懷疑不規(guī)則形狀可能類(lèi)似或反映深部分葉的征像。但由于例數(shù)較少，缺乏大樣本多中心的研究數(shù)據(jù)，關(guān)于EGFR突變對(duì)治療肺癌預(yù)測(cè)及預(yù)后的共同作用研究還需進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)部分融合率越低的肺腺癌患者，EGFR突變?cè)礁摺Ｈ欢?，Guan等[18]報(bào)道PET-CT檢查的EGFR突變患者較EGFR野生型患者有更早的淋巴結(jié)分期，這我們的發(fā)現(xiàn)相似，反映了EGFR突變的腫瘤與EGFR野生型相比，惡性度及侵襲性更低，但是這種發(fā)現(xiàn)的機(jī)制還不確定，其臨床應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步的研究。本研究的單變量分析發(fā)現(xiàn)EGFR突變與有無(wú)肺或胸膜轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的大小有關(guān)，但多變量分析否定了這種關(guān)系。有研究指出[19]EGFR突變常見(jiàn)有腦、骨轉(zhuǎn)移的患者，但與是否有肝、腎上腺轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。與Guan等的研究相比，本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)EGFR突變與遠(yuǎn)處器官如腦、骨、肝、腎上腺轉(zhuǎn)移的關(guān)系，這可能是由于本研究只在晚期(ⅢB、ⅢC、Ⅳ期)肺腺癌患者中做了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，研究樣本量較小，而上述研究包括了所有分期的非小細(xì)胞肺癌患者，而分期較早的患者具有更高的EGFR突變傾向。

另外，本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他肺癌CT特征如位置、大小、密度、鈣化、空洞、空泡征、支氣管充氣征與EGFR突變的相關(guān)性。目前，GGO(磨玻璃密度影)是研究最廣泛的CT特征，多數(shù)研究認(rèn)為含有GGO成分者更易發(fā)生EGFR突變[16，20-21]。但一些研究證明GGO與EGFR突變沒(méi)有關(guān)系[22-23]。這些差異，可能是由于腫瘤的異質(zhì)性，以及選擇的偏倚，如不同的腫瘤階段，采用不同的研究方法或不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

本研究系回顧性研究，存在以下幾個(gè)局限性：(1)引入了可能影響最終整體有效性的選擇偏倚。(2)樣本量相對(duì)較小，因此，在晚期肺腺癌中CT影像學(xué)特征與EGFR突變的關(guān)系需要后續(xù)更大樣本量的研究證實(shí)。(3)對(duì)一些CT特征的評(píng)估可能缺少準(zhǔn)確性和重復(fù)性，因?yàn)椴⒎撬械腃T檢查都使用標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比增強(qiáng)方案，未對(duì)腫瘤的強(qiáng)化程度進(jìn)行分析，因此可能影響最終結(jié)果的分析。

綜上所述，女性患者EGFR突變率較高，EGFR突變患者的CT特征主要表現(xiàn)為較小的淋巴結(jié)、較低的淋巴結(jié)融合、原發(fā)腫瘤的較低的深部分葉和較高的淺部分葉、無(wú)肺氣腫。臨床中對(duì)無(wú)法獲得組織學(xué)標(biāo)本的晚期肺腺癌患者，可以根據(jù)CT影像學(xué)特征結(jié)合臨床資料來(lái)預(yù)測(cè)EGFR突變情況，從而更好給患者進(jìn)行有效合理的治療。