AECOPD患者呼吸道病毒感染與氣道重塑的相關(guān)性研究

蘇曉勇 胡強(qiáng) 張勇 楊勇剛

呼吸道感染是導(dǎo)致穩(wěn)定期的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)進(jìn)展為急性加重期的重要原因之一[1]。雖然既往研究中顯示，細(xì)菌感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者較為常見的類型，約占總數(shù)的78%，但是近年來多項(xiàng)研究也提示，病毒感染在AECOPD的發(fā)病誘因中的占比顯著增加，多重病毒感染在此類患者中較為常見[2-3]。由于廣譜抗病毒藥物相對較少，故此類患者病情較重，且住院時(shí)間相對較長。Zheng等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染在導(dǎo)致AECOPD患者氣道炎性反應(yīng)加重中發(fā)揮了重要作用，但目前針對病毒感染與AECOPD患者氣道重塑的相關(guān)性研究較少，缺乏證實(shí)二者相關(guān)性的直接研究。本研究旨在為進(jìn)一步提高AECOPD患者的治療效果、改善患者預(yù)后提供依據(jù)，報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2017年9月-2019年6月于我院就診并確診AECOPD的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》中對于AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②患者病情分度為中、重度；③通過入院前評估患者預(yù)后相對較好；④患者依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管疾??；②各臟器存在顯著的功能障礙；③既往免疫抑制劑服用史；④合并其他肺部疾病、腫瘤、感染性疾病或嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。符合上述標(biāo)準(zhǔn)，與患者及家屬簽訂知情同意書后共計(jì)納入患者96例。所有患者平均年齡(57.20±11.80)歲；平均病程(5.24±1.37)年；男性73例(76.04%)，女性23例(23.96%)；AECOPD病情中度76例(79.17%)，重度20例(20.83%)；COPD綜合評估分級：A組7例(7.29%)，B組22例(22.92%)，C組41例(42.71%)，D組26例(27.08%)。

二、方法

1 雙擴(kuò)增法：用咽拭子取患者鼻咽分泌物，按照雙擴(kuò)增法七項(xiàng)呼吸道病毒抗原檢測試劑盒(廠家：武漢中幟生物科技有限公司；批準(zhǔn)文號：國械注準(zhǔn)20153401469)相關(guān)操作流程，使用武漢中幟生物科技有限公司提供的ADC CLIA200型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對樣本進(jìn)行分析，判斷患者流感病毒A、B(flu virus，F(xiàn)LU-A、B)、呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus，RSV)、腺病毒(Adeno virus，ADV)、副流感病毒1-3型(Parainfluenza virus1-3，PIV-1-3型)感染陽性情況。

2 PCR-熒光探針法：用咽拭子取患者鼻咽分泌物，按照人鼻病毒(HRV)核酸檢測試劑盒(廠家：湖北朗德醫(yī)療科技有限公司；批準(zhǔn)文號：國械注準(zhǔn)20153400295)相關(guān)操作流程，使用美國賽默飛世爾公司提供的ABI 2720型熒光定量 PCR 儀擴(kuò)增后檢測患者HRV陽性情況。

三、觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)

1 出院指征：經(jīng)治療符合文獻(xiàn)[1]中對于出院標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定患者可以出院，出院前應(yīng)為患者制定居家治療相關(guān)措施。

2 COPD病情分組：按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中對于COPD患者綜合評估標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)肺功能、既往急性加重次數(shù)、呼吸困難分級以及CAT評分將患者分為A、B、C、D四組[5]。

3 氣道重塑的相關(guān)因素分析： 根據(jù)蔡映云編寫的《慢性阻塞性肺疾病》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]，依托高分辨率CT將小氣道支氣管壁厚度(Wall thickness，WT)增厚作為氣道重塑判斷的指標(biāo)，計(jì)算患者末次隨訪較出院時(shí)WT的變化率，變化率=(末次隨訪時(shí)WT-出院時(shí)WT)/出院時(shí)WT×100%，而后取中位數(shù)為閾值，并將患者分為高重塑組和低重塑組，分析患者臨床資料[包括：年齡、性別、病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、既往藥物使用情況、COPD病情綜合評價(jià)分組、AECOPD病情、住院期間抗感染治療情況及基礎(chǔ)疾病]、實(shí)驗(yàn)室檢查資料[出院時(shí)WT、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(Neutrophil percentage，N%)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、白細(xì)胞介素6、8(Interleukin 6、8，IL-6、IL-8)及病毒感染情況]來確定與氣道重塑的相關(guān)因素。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、AECOPD患者氣道重塑情況

截止2019年12月30日實(shí)驗(yàn)結(jié)束，共計(jì)5例患者由于失訪、接受其他治療方式或前往其他醫(yī)院就診治療視為脫落，脫落率5.21%，最終91例患者完成出院后6個(gè)月時(shí)影像學(xué)檢查。完成隨訪患者出院時(shí)WT值中位數(shù)為1.51(1.41，1.64)mm，末次隨訪時(shí)WT中位數(shù)為1.66(1.56，1.82)mm。末次隨訪時(shí)WT顯著高于出院時(shí)WT(Z=6.815，P<0.001)。納入患者6個(gè)月的WT改變率中位數(shù)為9.46(1.71，20.36)%，以WT改變率中位數(shù)為閾值將所有患者分為高重塑組(n=46)和低重塑組(n=45)。

二、 兩組患者臨床資料的對比

高重塑組患者年齡、AECOPD重度率、COPD綜合評估、糖尿病患病率顯著高于低重塑組患者(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者臨床資料的對比

三、兩組患者急性期病毒感染情況的對比

高重塑組患者RSV陽性率、HRV陽性率及病毒總感染率顯著高于低重塑組患者(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者急性期病毒感染情況的對比

四、AECOPD患者隨訪期間高氣道重塑的影響因素Logistic回歸分析

以AECOPD患者氣道重塑情況作為因變量，采用逐步回歸法中的向前法將單因素分析中存在顯著差異的變量進(jìn)行Logistic回歸分析，(見表3)。結(jié)果顯示，病情重度(OR=8.042，95%CI=1.862～34.732)、COPD分組C、D組(OR=7.802，95%CI=1.728～35.227)、RSV陽性(OR=6.658，95%CI=1.383～32.056)、HRV陽性(OR=6.735，95%CI=1.252～36.239)是影響AECOPD患者高氣道重塑的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表3)。

表3 AECOPD患者隨訪期間氣道重塑影響因素的賦值表

表4 AECOPD患者隨訪期間高氣道重塑的影響因素Logistic回歸分析

討 論

氣道炎性反應(yīng)是COPD導(dǎo)致氣道重塑并造成疾病進(jìn)展的重要原因之一，當(dāng)穩(wěn)定期COPD發(fā)展至AECOPD時(shí)，氣道炎性反應(yīng)加重，若未做有效的干預(yù)措施，會導(dǎo)致疾病進(jìn)展加快，促使患者疾病進(jìn)程加速，導(dǎo)致預(yù)后顯著惡化[7-8]。據(jù)以往研究描述，病毒感染陽性患者約占AECOPD患者總數(shù)的50%，且此類患者病情反復(fù)，預(yù)后也相對較差[9]。雖然目前按照規(guī)范化的治療手段可以延緩COPD患者病情進(jìn)展，但是由于COPD的疾病特點(diǎn)，其導(dǎo)致的氣道重塑是不可逆的，故需要更加明確氣道重塑的相關(guān)因素，針對性的開展干預(yù)措施，延緩病情的進(jìn)展。

在Ding等[10]的研究中，COPD患者氣道重塑主要受累位置為小氣道，同時(shí)氣道管徑狹窄以及管壁增厚為主要改變，其主要檢查手段依賴于高分辨率CT。通過對比多項(xiàng)研究中氣道重塑相關(guān)指標(biāo)，本次研究選擇了與病毒感染所致的炎性反應(yīng)相關(guān)的管壁厚度作為參考指標(biāo)，主要是由于病毒所致的炎性細(xì)胞浸潤及成纖維細(xì)胞增生主要表現(xiàn)為氣管壁厚度的改變，該指標(biāo)對于氣道重塑反應(yīng)最直接[11-13]。本研究患者在出院時(shí)的WT與劉秀香等[14]的研究中COPD緩解期患者的內(nèi)徑類似，該研究還指出，AECOPD患者WT顯著高于緩解期患者，說明短期的炎性反應(yīng)會導(dǎo)致氣道發(fā)生可逆性的改變，通過規(guī)范化治療可以緩解氣道局部炎癥反應(yīng)，有效改善局部WT增厚的情況，緩解患者相關(guān)癥狀。

目前對于AECOPD患者使用抗生素治療的指征相對明確，但是臨床常用的抗病毒藥物僅對流感類病毒敏感，而對于RSV、HRV及ADV等療效有限，故對于抗病毒藥物的使用上存在較大爭議[1]。在本研究中，RSV、HRV及總病毒感染是影響患者隨訪期間氣道高重塑性危險(xiǎn)因素，充分說明病毒感染對于COPD患者病情進(jìn)展是具有顯著影響的。目前對于呼吸道HRV感染的相關(guān)研究顯示，RSV及HRV感染后激活TLR3-EGFR-MAPK通路，而此通路中的關(guān)鍵蛋白TLR3、EGFR均可能導(dǎo)致局部白細(xì)胞介素、TNF-α大量釋放，從而誘發(fā)局部炎性反應(yīng)增強(qiáng)[15]，這一炎癥反應(yīng)還可以通過促進(jìn)氣道上皮粘蛋白(MUC5AC)和上皮粘液的過度產(chǎn)生[16]。同時(shí)該通路中還有TLR3受體還能誘導(dǎo)氣道上皮杯狀細(xì)胞增生和黏膜下腺化大，導(dǎo)致粗蛋白的分泌增多，從而促進(jìn)了細(xì)胞凋亡和氣道上皮中的粘液生成，這與COPD早期氣道重塑的局部病理性改變相似[17-18]。同時(shí)在Shirey等[18]的研究中指出，氣道局部的炎性反應(yīng)、病毒感染所致的M2型巨噬細(xì)胞增殖均會誘發(fā)T細(xì)胞Th2分化增強(qiáng)，而Th2與氣道重塑具有顯著的相關(guān)性，這也是上述兩種病毒與患者氣道重塑相關(guān)的重要原因。

AECOPD患者局部氣道反應(yīng)中，與氣道上皮細(xì)胞以及周圍血管內(nèi)皮功能顯著相關(guān)的MMPs/TIMPs及t-PA/PAI-1處于失衡狀態(tài)，誘導(dǎo)膠原、纖維蛋白過度沉積和纖溶系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致氣道的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而這兩種平衡與患者的病情呈顯著的正相關(guān)狀態(tài)，主要原因與病情所致的局部炎性反應(yīng)及疾病所致的細(xì)胞功能紊亂程度有關(guān)[19]，在本研究中AECOPD病情是影響氣道高重塑性的重要因素，與該結(jié)果相類似。COPD病情分組是根據(jù)患者綜合情況進(jìn)行的，分組靠后的患者，病情惡化風(fēng)險(xiǎn)相對增加，而且癥狀呈多樣化，D組患者發(fā)生肺氣腫、肺動脈高壓等嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性增加。在施曉雷等[20]的研究中，這些疾病均與氣道重塑具有顯著的相關(guān)性。而本研究結(jié)果也指出，COPD分組C、D組也是影響疾病的重要因素。

本次研究為單中心小樣本量研究，且隨訪時(shí)間較短，結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚，同時(shí)經(jīng)過對比其他研究，對于患者發(fā)病季節(jié)、地區(qū)等因素考慮不足，故今后尚需要開展大樣本量、多地域的共同研究來進(jìn)一步完善對AECOPD患者的治療方式。

綜上所述，病毒感染，特別是RSV和HRV病毒感染，是影響AECOPD患者氣道重塑的重要因素，目前需要加強(qiáng)對于抗病毒藥物的研究，進(jìn)一步改善病毒感染對于COPD患者病情造成的不利影響。