血清Apelin-13、可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白、鎖鏈素對急性肺栓塞患者病情及預(yù)后的評估價值

朱迎偉 褚旭 邱家勇 毛毅敏 孫瑜霞

急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism，APE)是一種以循環(huán)功能障礙與呼吸功能障礙為主要病理生理改變的綜合征，通常因外源性或內(nèi)源性栓子阻塞肺動脈而致[1-2]。資料表明，APE缺乏特定臨床表現(xiàn)，誤診率約75%，極易延誤治療時機(jī)，導(dǎo)致病情惡化，顯著提高死亡風(fēng)險[3]。因此，早期診斷、準(zhǔn)確判斷病情至關(guān)重要。有文獻(xiàn)指出，脂肪細(xì)胞因子13(Apelin-13)與肺動脈循環(huán)高壓密切相關(guān)，在急慢性肺部疾病中對病情產(chǎn)生不同程度影響[4]。同時，可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(Soluble Thrombomodulin，sTM)在血栓形成過程中具有重要作用[5]。鎖鏈素(Desmosine，DES)屬于彈性蛋白特征性水解產(chǎn)物，在肺損傷診斷方面有一定價值[6]。但關(guān)于三者在APE中的表達(dá)及作用鮮有報道?；诖?，本研究嘗試探究血清Apelin-13、sTM、DES對APE患者病情及預(yù)后的評估價值，旨在為臨床診治提供參考依據(jù),現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2017年10月-2019年8月APE患者118例作為觀察組，其中男性68例，女性50例，年齡40～75歲，平均年齡(52.77±5.80)歲。另選取同期健康體檢者115例作為對照組，其中男性66例，女性49例，年齡38～74歲，平均年齡(52.04±6.11)歲。兩組年齡、性別等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.936，P=0.351；χ2=0.001，P=0.971)，有可比性，本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

二、選取標(biāo)準(zhǔn)

1 納入標(biāo)準(zhǔn)

觀察組血清Apelin-13、sTM、DES水平高于對照組(P<0.05)(見表1)。

2 排除標(biāo)準(zhǔn)

隨訪30 d，根據(jù)預(yù)后情況分為生存者、死亡者。死亡者入院時血清Apelin-13、sTM、DES水平高于生存者(P<0.05)(見表4)。

金發(fā)科技股份有限公司某牌號PP；海天注塑機(jī)；AGILENT 7890A氣相色譜儀；AGILENT 1200液相色譜儀；10L氣味采樣袋；烘箱。

1 檢測方法

入院時，采集患者肘靜脈血4 mL，于4℃條件下采用上海博星D-78532型離心機(jī)進(jìn)行離心處理，離心半徑為13.5 cm，離心速率為3 000 r/min，離心時間為20 min，取上清液，保存于-80℃條件下待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清Apelin-13、sTM、DES水平，酶標(biāo)儀及試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，所有操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說明書。

2 病情程度評估方法

采用CT肺動脈阻塞指數(shù)(Pulmonary artery occlusion index，PAOI)進(jìn)行評估，PAOI=[∑(n×d)/s]×100%，其中n為肺動脈內(nèi)栓子數(shù)目(1～31)；d為肺動脈截面阻塞程度(1～5)；s為最大阻塞分值(155)。PAOI<30%為輕度阻塞；30%～50%為中度阻塞；>50%為重度阻塞。

現(xiàn)有證據(jù)表明：在神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療護(hù)理基礎(chǔ)上，將中藥冷熱交替浸泡與康復(fù)訓(xùn)練相結(jié)合，可提高腦卒中后肩手綜合征治療總有效率，增強(qiáng)腦卒中病人上肢運(yùn)動功能和日常生活能力。但受納入研究數(shù)量與質(zhì)量限制，結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

3 治療方法

觀察組所有患者均采取溶栓聯(lián)合抗凝治療，使用100 mg重組組織型纖溶酶原激活物或2萬U/kg尿激酶進(jìn)行溶栓，2 h內(nèi)靜脈滴注；完成后，皮下注射5000 U低分子肝素，12 h/1次。持續(xù)治療7 d。

APE屬于臨床常見危重癥之一，具有高發(fā)病率、高死亡率，相關(guān)資料數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，其死亡率高達(dá)40%～60%左右，及早確診后給予即刻治療可使其病死率降低約2%～8%[8-10]。因此，積極探索可靠、敏感的客觀指標(biāo)對早期診斷、評估病情具有重要意義，且有助于改善預(yù)后情況，降低死亡風(fēng)險。

(1)兩組血清Apelin-13、sTM、DES水平。(2)不同病情程度患者血清Apelin-13、sTM、DES水平。 (3)血清Apelin-13、sTM、DES與病情程度的相關(guān)性。 (4)不同預(yù)后患者血清Apelin-13、sTM、DES水平。(5)血清Apelin-13、sTM、DES對預(yù)后預(yù)測價值。(6)生存分析。

三、方法

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本文選取的樣本市場為世界市場和美國市場，分別考察中國和約旦出口產(chǎn)品在世界市場和美國市場上的相似度。選取美國市場的主要原因是：2016年，美國分別是中國的第二大貿(mào)易伙伴和約旦的第三大貿(mào)易伙伴。中國和美國貿(mào)易額達(dá)到5196.14億美元，占到中國貿(mào)易總額的14.1%；美約兩國的貿(mào)易額達(dá)到28.15億美元，占到約旦貿(mào)易總額的10.5%。

使用SPSS 22.0進(jìn)行研究資料分析。觀測資料主要是計(jì)量數(shù)據(jù)，均通過正態(tài)性檢驗(yàn)，以MEAN±SD描述。兩組間的比較為成組t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)(統(tǒng)計(jì)量為t)。 多組間的比較為單因素方差分析(統(tǒng)計(jì)量為F)+兩兩比較LSD-t檢驗(yàn)(統(tǒng)計(jì)量LSD-t)。 此外，相關(guān)分析為Spearman相關(guān)檢驗(yàn)。 預(yù)后影響因素的綜合分析為非條件Logistic回歸，采用逐步后退法進(jìn)行變量的選擇和剔除。預(yù)測診斷價值分析為ROC(receiver operation characteristic，接收者工作特征曲線)分析。 生存等時間隊(duì)列資料建立Kaplan-Meier乘積限生存曲線模型，組間生存率比較為Log-rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、兩組血清Apelin-13、sTM、DES水平

觀察組均首次確診為APE；均符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1) MRI或CT檢查顯示存在肺動脈內(nèi)血栓的直接證據(jù)；(2)肺核素掃描顯示高度可疑者；(3)肺動脈造影顯示陽性，至少符合1項(xiàng)即可確診；臨床資料完整；對照組體檢各項(xiàng)指標(biāo)均正常；兩組均知情本研究方案，自愿簽訂知情承諾書。

表1 兩組血清Apelin-13、sTM、DES水平比較

二、不同病情程度患者血清Apelin-13、sTM、DES水平

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0軟件分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

整體比較(單因素方差分析)知：各指標(biāo)整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多重比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：血清Apelin-13、sTM、DES水平隨病情程度增加呈升高趨勢，組間差異有顯著性意義(P<0.05)(見表2)。

三、血清Apelin-13、sTM、DES與病情程度的關(guān)系

Spearman相關(guān)性分析，血清Apelin-13、sTM、DES與病情程度呈正相關(guān)(P<0.05)(見表3)。

四、不同預(yù)后患者血清Apelin-13、sTM、DES水平

伴有活動性出血者；參與本研究前用6個月內(nèi)存在APE病史且接受抗凝治療者；合并腦梗死者；屬于慢性肺栓塞者；存在社區(qū)獲得性肺炎、支氣管擴(kuò)張、活動性肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停綜合征等其他肺部疾病者；妊娠期女性；肝腎等其他重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；臨床資料缺失者。

表2 不同病情程度患者血清Apelin-13、sTM、DES水平比較

表3 血清Apelin-13、sTM、DES與病情程度的關(guān)系

表4 不同預(yù)后患者入院時血清Apelin-13、sTM、DES水平比較

五、血清Apelin-13、sTM、DES與預(yù)后的關(guān)系

建立非條件Logistic回歸模型，以30天預(yù)后情況為應(yīng)變量，賦值1=死亡，0=生存。以血清Apelin-13、sTM、DES等三指標(biāo)為自變量。為提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰，將該三自變量，均參考兩組總均值或中值進(jìn)行分段(分層)，轉(zhuǎn)化成兩分類變量。各變量賦值見表5?；貧w過程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。 回歸結(jié)果：三個自變量均被保留入回歸模型，即血清Apelin-13、sTM、DES是APE患者30天預(yù)后的顯著影響因素(P<0.05)(見表5)。

表5 血清Apelin-13、sTM、DES與預(yù)后的關(guān)系

六、血清Apelin-13、sTM、DES對預(yù)后預(yù)測價值

繪制血清Apelin-13、sTM、DES對APE患者30天預(yù)后預(yù)測價值ROC曲線，顯示Apelin-13 AUC為0.728，95%CI為0.638～0.806，P<0.001，當(dāng)截斷值>83.12 ng/mL時，敏感度為52.50%，特異度為82.05%；sTM AUC為0.717，95%CI為0.627～0.796，P<0.001，當(dāng)截斷值>1471.63 pg/mL時，敏感度為77.50%，特異度為66.67%；DES AUC為0.807，95%CI為0.725～0.874，P<0.001，當(dāng)截斷值>38.07 μg/L時，敏感度為85.00%，特異度為67.95%；三者聯(lián)合AUC為0.895，95%CI為0.825～0.944，P<0.001，敏感度為80.00%，特異度為87.18%(見圖1)。

圖1 ROC曲線

七、生存分析

后發(fā)酵結(jié)束后，應(yīng)及時壓榨過濾酒液，并進(jìn)行煎酒、除菌等操作，將處理后的黑米酒、小米酒這兩款不同風(fēng)味的米酒樣品置于4℃冰箱中冷藏備用。

圖2 生存曲線

討 論

四、觀察指標(biāo)

綜上所述，礦井各生產(chǎn)系統(tǒng)合理，能力能夠滿足400萬噸產(chǎn)能需要，存在的主要問題是開采逐步向深部轉(zhuǎn)移，采區(qū)接替緊張，瓦斯制約生產(chǎn)、單產(chǎn)單進(jìn)水平仍然不高。主要對策如下：①加快開拓工程進(jìn)度，推動新采區(qū)盡快投產(chǎn)，緩解接替緊張局面。②加強(qiáng)瓦斯治理力度，避免瓦斯制約生產(chǎn)力。③提升裝備水平，提高單產(chǎn)單進(jìn)。④實(shí)施布局優(yōu)化，簡化礦井生產(chǎn)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)減人提效。⑤要嚴(yán)格管控煤質(zhì)、提高售價，努力提高礦井盈利水平。

Apelin是一類典型的脂肪因子，主要存在于腎臟、肝臟、肺臟及心血管等組織中，具有多種活性亞型，其中Apelin-13是其最主要亞型之一[11-12]。研究表明，Apelin-13可能與肺動脈高壓所致的血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移密切相關(guān)[13]。而肺動脈高壓是APE患者重要病理生理改變。故本研究首先選擇以Apelin-13作為切入點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，血清Apelin-13隨APE病情程度增加呈升高趨勢，與病情程度具有正相關(guān)關(guān)系，可見Apelin-13在APE疾病發(fā)生、病情進(jìn)展過程中具有重要作用?？紤]為栓子阻塞肺動脈造成肺動脈高壓，引發(fā)肺血管內(nèi)皮損傷，從而促使Apelin-13加快釋放進(jìn)入血液，導(dǎo)致其血清水平不斷上升。但一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Apelin/APJ通路在慢性阻塞性肺疾病大鼠肺組織中下調(diào)表達(dá)[14]，與本研究結(jié)果相反，可能是由于慢性阻塞性肺疾病需長時間才能進(jìn)展為肺動脈高壓，導(dǎo)致Apelin水平失代償性下降，而APE屬于急性肺動脈高壓，促使其水平呈現(xiàn)反應(yīng)性升高。因此，檢測血清Apelin水平有助于及時確診，并為判斷病情提供可靠信息。

A Study of the Characters’Spiritual Ecology inBreakfast of Champions Bai linmei&Li Sujie

TM是凝血酶激活蛋白C的輔助因子，通常以可溶性形式存在于尿液、血液中，即sTM。血液中的sTM主要是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞在酶降解、炎癥因子、損傷等作用下導(dǎo)致TM脫落，從而進(jìn)入血液形成[15]。梁秋妹[16]觀點(diǎn)認(rèn)為，血清sTM水平升高與APE發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)。本研究表明，APE患者血清sTM水平高于健康者，且隨病情程度增加不斷升高，與上述觀點(diǎn)相符，提示其參與APE發(fā)生與進(jìn)展過程。推測原因，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是APE發(fā)生、進(jìn)展過程中存在的共同機(jī)制，血管完整性損壞后加快血栓形成，促使血液中sTM含量增加，肺動脈內(nèi)的栓子經(jīng)由物理作用能進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終內(nèi)皮細(xì)胞損傷與血栓之間形成惡性循環(huán)，造成病情惡化[17]。同時，Spearman相關(guān)性分析，血清sTM(r=0.353)與APE病情程度呈正相關(guān)，說明血清sTM過多表達(dá)可導(dǎo)致APE病情程度加重。故血清sTM可作為一項(xiàng)評估APE病情的重要指標(biāo)。

上述最小化問題是一個非凸二次約束二次規(guī)劃問題(non-convex Quadratically Constrained Quadratic Program,non-convex QCQP)[18]，可描述為，

DES是一種少見氨基酸，最早發(fā)現(xiàn)于牛肌腱的彈性蛋白內(nèi)，能有效反映機(jī)體彈性蛋白降解及受累程度[18-19]。而肺部富含彈性纖維，因此DES逐漸被應(yīng)用于肺部疾病診斷與病情評估。裴厚霜等[20]報道顯示，血清DES水平與慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)，可作為反映肺損傷的重要指標(biāo)。為此，本研究嘗試分析血清DES與APE的關(guān)系，數(shù)據(jù)證實(shí)，血清DES在APE患者中不僅呈現(xiàn)異常升高表達(dá)狀態(tài)，還與其病情程度密切相關(guān)，與王文等[21]研究結(jié)果相符。主要是由于肺栓塞發(fā)生后可引發(fā)肺部炎癥,感染導(dǎo)致血液內(nèi)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞釋放大量彈性蛋白酶，造成富含彈性蛋白的肺臟組織降解或受損，故血液中DES含量越多，肺損傷越嚴(yán)重，病情則逐漸惡化?？梢娕R床能通過檢測血清DES水平評估APE病情程度，且降低血清DES水平可能成為治療APE患者的重要環(huán)節(jié)。

浙江專員辦順應(yīng)轉(zhuǎn)型趨勢，突出管理思維，聚焦事前事中環(huán)節(jié)，努力在問題研究的深度、政策建議的高度和系統(tǒng)糾偏的廣度上下工夫，不斷提升財政金融監(jiān)管的權(quán)威性。

基于上述研究結(jié)果，本研究采用Logistic回歸分析及ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清Apelin-13、sTM、DES與預(yù)后顯著相關(guān)，且聯(lián)合檢測對預(yù)后預(yù)測價值A(chǔ)UC高達(dá)0.895，優(yōu)于三者單獨(dú)預(yù)測，提示聯(lián)合檢測三者血清表達(dá)水平有助于預(yù)測APE預(yù)后情況，為臨床及時調(diào)整治療方案、改善預(yù)后提供相關(guān)信息。此外，根據(jù)ROC最佳截斷值，將血清Apelin-13、sTM、DES水平分為高表達(dá)、低表達(dá)。KM曲線顯示，血清Apelin-13、sTM、DES水平高表達(dá)者生存率低于低表達(dá)者，說明Apelin-13、sTM、DES可作為評估APE死亡風(fēng)險的血清學(xué)指標(biāo)，為減少死亡創(chuàng)造良好條件。但本研究未詳細(xì)探討APE患者治療前后血清Apelin-13、sTM、DES水平變化趨勢及對預(yù)后的影響，需作進(jìn)一步分析與探究。

2016年高考全國Ⅰ卷第13題的題干中出現(xiàn)了“二元化合物”一詞,2014年高考全國Ⅰ卷第27題中出現(xiàn)了“一元中強(qiáng)酸”“正鹽”和“酸式鹽”等詞匯……在解析相關(guān)的高考試題時,有不少同學(xué)對試題中出現(xiàn)的這些學(xué)科專業(yè)詞匯感到茫然。下面,把這些專業(yè)詞匯逐一鞏固。

綜上可知，血清Apelin-13、sTM、DES與APE病情程度密切相關(guān)，有助于預(yù)測預(yù)后及生存狀況，為臨床診治提供可靠參考依據(jù)。