SLC16A2 基因變異一例報道并文獻復(fù)習(xí)

鄒品芳 黃彥臻 黃中燕 劉圓圓 向俊璐 冉莉莉 周文智

SLC16A2 基因相關(guān)疾病稱為Allan-Herndon-Dudley 綜合征（Allan-Herndon-Dudley syndrome，AHDS），是一種X 連鎖隱性遺傳病，由編碼單羧酸甲狀腺激素轉(zhuǎn)運蛋白8（monocarboxylate transporter 8，MCT8）SLCl6A2 基因突變所致[1-2]。臨床上以嚴(yán)重認(rèn)知運動語言發(fā)育遲緩、由嬰幼兒期肌張力低下逐漸演變?yōu)榀d攣性截癱、血清甲狀腺激素異常、髓鞘發(fā)育延遲為主要臨床特點，可伴小頭畸形、面容異常、構(gòu)音障礙、脊柱側(cè)彎、關(guān)節(jié)攣縮、反射亢進、共濟失調(diào)、陣發(fā)性運動障礙、易咳嗆、反復(fù)呼吸道感染等表現(xiàn)[3]。目前國內(nèi)外AHDS 的流行病學(xué)報道罕見，發(fā)病率尚不詳，本文結(jié)合相關(guān)文獻就成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童康復(fù)科于2019 年11 月收治的1 例SLC16A2 基因變異患兒的臨床特征及康復(fù)治療進行報道。

病例資料患兒男，11 月齡，因“發(fā)現(xiàn)豎頭不穩(wěn)5+月”就診于我科門診，家長要求入院治療。入院前于當(dāng)?shù)匦锌祻?fù)治療2+月后仍發(fā)育落后，表現(xiàn)為豎頭不穩(wěn)，翻身、獨坐、爬行不能，雙手無主動抓握，呼名無反應(yīng)及應(yīng)答，偶發(fā)單元音，認(rèn)知、運動、語言均全面落后。患兒系G2P2，孕40 周順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3350 g，根據(jù)家長提供患兒“生后2 d 有顏面部、口唇發(fā)青吸氧治療病史”以及“黃疸3 d 自然消退”；父母體健、非近親結(jié)婚，G1P1 姐姐4+歲，1+歲走路、1+歲說話，就讀幼兒園無特殊，否認(rèn)家族類似患者及遺傳代謝性疾病史。入院體檢：生命體征平穩(wěn)，精神可，面色紅潤，皮膚無黃染，無特殊面容，前囟未閉（1.0 cm×0.5 cm），平軟，張力不高，無眼震，心音有力、律齊，聞及雜音，肺部、腹部查體未見明顯異常。四肢肌張力降低，四肢被動活動時緊張；共濟運動不能配合，肱二頭肌反射、膝腱反射、跟腱反射均減弱；足握持反射、側(cè)彎反射及病理征陽性。入院后頭顱MRI 提示腦干區(qū)斑片狀異常信號，心臟彩超示卵圓孔未閉，視聽覺誘發(fā)電位及動態(tài)腦電圖正常。格賽爾發(fā)育量表評估兒童發(fā)育，顯示大運動極重度發(fā)育落后，適應(yīng)性、精細(xì)運動、語言、個人-社交均重度發(fā)育落后。心肌標(biāo)志物：超敏肌鈣蛋白I＜0.006 ng/mL、肌紅蛋白＜3.00 ng/mL。血脂：高密度脂蛋白膽固醇0.99 mmol/L。肝功：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶8.4 U/L、球蛋白17.6 G/L、α-羥丁酸脫氫酶197.8 U/L。維生素B12 1255 pg/mL。首次甲狀腺功能五項指標(biāo)顯示三碘甲狀素原氨酸（total triiodothyronine，TT3）3.21 ng/mL（正常范圍0.60～2.62 ng/mL）、游離三碘甲狀原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）6.02 pg/mL （正常范圍1.92～4.92 pg/mL）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）正常、促甲狀腺刺激激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）正常；未治療干預(yù)情況下約10 d 后復(fù)查TT3、FT3 正常，F(xiàn)T4 0.68 ng/dL（參考范圍1.02～1.73 ng/dL），TT4、TSH 正常。凝血、電解質(zhì)、同型半胱氨酸、游離脂肪酸、乳酸、腎功能、血糖、血氨、血常規(guī)、維生素D、葉酸、血液細(xì)胞形態(tài)等未見明顯異常。經(jīng)患兒家長知情同意后，對患兒及父母進行高精度臨床外顯PLUS 檢測，檢測到SLC16A2 基因半合變異c.467_469delTCT（p.F156del），測序數(shù)據(jù)顯示這個變異遺傳自患兒母親（雜合狀態(tài)），父親無突變。OMIM 編號：300095。

該患兒入院后經(jīng)康復(fù)評估，制定個體化的具體康復(fù)訓(xùn)練方法，治療項目以運動療法為主，采用Bobath 法及上田法以手法改善肌張力、抑制異常姿勢反射、異常運動模式，促進直立及平衡，加強頭控、誘導(dǎo)翻身及四肢本體感覺刺激。作業(yè)治療以改善上肢關(guān)節(jié)活動范圍、增強肌力，促進視聽覺刺激及主動抓握能力。另外，根據(jù)中醫(yī)辨證采用頭針治療，主穴選取運動區(qū)及足運感區(qū)為主，配合智九針加減促進運動及認(rèn)知的改善；中醫(yī)推拿以頭項部通督點穴法、膀胱經(jīng)循經(jīng)推按法、推天柱骨、拿肩井、點按穴位等手法舒筋整復(fù)、調(diào)理臟腑功能，同時予以神經(jīng)肌肉電刺激療法，部位選取雙側(cè)腰背肌及肱三頭肌以促進腰背部及雙上肢運動神經(jīng)及肌肉興奮，通過以上綜合康復(fù)治療半個月，患兒運動、精細(xì)、認(rèn)知等功能無明顯改善。出院后電話隨訪或患兒未行治療，臨床表現(xiàn)無明顯改變，后期需繼續(xù)進行長期隨訪。

討論1944 年，Allan 等[4]首次報道了AHDS。AHDS 是由MCT8 編碼基因SLC16A2 突變所致[1-2]。多數(shù)研究者認(rèn)為突變導(dǎo)致MCT8 轉(zhuǎn)運甲狀腺激素功能的缺失引起了神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損傷[5-8]。研究報道，MCT8 是T3 進入神經(jīng)元的主要轉(zhuǎn)運體蛋白，能促進T3 在細(xì)胞中的攝取，若MCT8 發(fā)生突變，將導(dǎo)致T3 不能進入大腦細(xì)胞內(nèi)，從而導(dǎo)致甲狀腺功能異常和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損傷[9-10]。大多數(shù)AHDS 患者血清甲狀腺功能中存在高T3、低T4、TSH 水平正?；蚵杂猩叩那闆r，也有報道僅1 項指標(biāo)異常、基因確診患者[2,11-12]。本例患兒初次甲狀腺功能為高T3、正常T4 及TSH，未藥物干預(yù)情況下復(fù)查甲狀腺功能正常T3 及TSH、低T4，日本曾有報道僅T3 升高、基因確診患者[13]。有研究者認(rèn)為，盡管有些患者不存在甲狀腺功能異常的臨床體征，但甲狀腺激素水平的紊亂可能成為一些可疑患者進行早期系統(tǒng)檢測篩查的提示[5]。AHDS 是一種X 隱性遺傳病，患病多為男性，女性攜帶者一般不患病，但國外也曾報道過女性患病個案[14]。到目前為止，國內(nèi)外報道AHDS 的患者中，SLC16A2 基因的變異已經(jīng)超過100 個，包括錯義、無義、缺失、插入和剪接位點突變等[15-18]。根據(jù)本例患兒病史，患兒外祖母、母親、姐姐無臨床癥狀，因地域原因未對患兒外祖母、姐姐進行基因家族系驗證，不能獲取更多臨床信息進行驗證，但符合X 染色體隱性遺傳規(guī)律，男性半合子患病，符合相關(guān)報道[2]。

以 “SLC16A2 基因”、“Allan-Herndon-Dudley syndrome”、“AHDS”、“Monocarboxylate transporter 8”、“MCTT8”等為關(guān)鍵詞查閱PubMed、SCIE、Springer 及中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫自建庫至2020 年6 月相關(guān)文獻，共檢索出國內(nèi)已報道文獻2 篇。參考文獻[19-20]報道6 例內(nèi)地SLC16A2 基因變異致AHDS 確診患者，年齡范圍8 月齡～8.75 歲，來自5 個家庭，均為男性，其中2 例患兒為同胞兄弟?；颊吒改妇裾J(rèn)近親結(jié)婚，5 例患兒均無明確家族遺傳病史，1 例患兒疑似家族遺傳史，1 例有早產(chǎn)、新生兒期輕度呼吸困難、肌張力低下、新生兒重癥肺炎、新生兒高膽紅素血癥、葡萄糖-6 磷酸脫氫酶缺乏癥、新生兒腦損傷等病史。6 例患兒巴氏征陽性，5 例患兒頭顱MRI 提示髓鞘化異常，3 例患兒有竇性心動過速，4 例患兒有特殊面容。以上6 例患兒與本例患兒均存在嚴(yán)重認(rèn)知、運動、語言發(fā)育落后，均存在肌張力、腱反射及甲狀腺功能異常等。以上6 例AHDS 患兒與本例患兒的臨床表現(xiàn)和SLC16A2 基因變異類型具體見表1。

多數(shù)AHDS 患者預(yù)后差，呼吸、胃腸和骨科疾病是該病最常見的并發(fā)癥，其中以肺部感染最為常見，可能導(dǎo)致過早死亡，少數(shù)病例可存活至成年[3]。治療上，國外研究者使用左旋甲狀腺素或聯(lián)合丙硫氧嘧啶、左旋甲狀腺素替代激素療法等治療但并無明顯療效[21-26]。目前，國外研究熱點為尋找可以繞過MCT8 進入大腦及特定神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的甲狀腺激素[27-31]。有學(xué)者認(rèn)為Triac 可能具有促進患者神經(jīng)發(fā)育、改善神經(jīng)功能，同時減輕外周高甲狀腺素毒性的作用[32-36]。該病目前尚無特效藥物治療，可予物理、言語治療等康復(fù)治療。Remerand 等[3]對24 例AHDS 患者進行研究，結(jié)果顯示每例患者均接受平均每周3.1 次康復(fù)治療，其中接受物理治療22 例、言語治療10 例、心理治療14 例、職業(yè)治療6 例、矯正治療7 例、精神病治療3 例，之后11 例患者在人工輔助下正常上學(xué)，12 例法國患者被錄取到醫(yī)學(xué)教育機構(gòu)。因此，雖然目前對該病尚無特效治療藥物，早期綜合康復(fù)治療非常重要。

綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)加強對AHDS 的認(rèn)識，根據(jù)早期可疑臨床表現(xiàn)提高警惕并進一步完善相關(guān)檢查，條件允許可進行基因檢測，避免誤診漏診。該病主要發(fā)病在男性，女性攜帶者一般無臨床癥狀，但國外有女性患病報道，仍需警惕。若有明確家族史或疑似女性雜合子，應(yīng)完善基因檢查并接受產(chǎn)前遺傳學(xué)咨詢及胎兒期檢查。但目前該病尚無特效治療，藥物治療可能仍將是未來研究的重點，而且康復(fù)治療也非常重要。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突