超聲影像方法在預測HIFU治療子宮肌瘤療效中的應用

姚一靜，姜立新

(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院，上海200233)

0 引 言

子宮肌瘤是女性最常見的良性腫瘤[1]，多見于30～50歲婦女，傳統(tǒng)的手術切除及藥物治療等方法均會產生較大不良反應或具有潛在風險[2]。高強度聚焦超聲(High Intensity Focused Ultrasound, HIFU)是一種非侵入性新技術，目前廣泛應用于腫瘤治療，其安全性及有效性已得到了驗證，逐漸成為子宮肌瘤的替代療法[3]。HIFU治療子宮肌瘤的關鍵在于增加熱量積聚、減少熱量散發(fā)，這與肌瘤的性質及患者的耐受程度等有關。但對于不同特點的肌瘤，HIFU治療所需時間、療效及不良反應有較大差異[4]。依據肌瘤HIFU術前的超聲表現(xiàn)，能夠對子宮肌瘤的位置形態(tài)、血供以及病理類型等特點進行初步的判斷，從而預測各類肌瘤對HIFU治療的反應。本文將歸納和總結子宮肌瘤的二維灰階超聲、彩色多普勒超聲、超聲造影的表現(xiàn)，對預測HIFU治療肌瘤的療效進行綜述。

1 二維灰階超聲在預測HIFU治療子宮肌瘤療效中的應用

二維灰階超聲是子宮肌瘤診斷的首選檢查方式，其診斷較為容易、準確率高[2,5]。超聲聲像圖可以提供子宮肌瘤的類型、體積、位置、回聲高低及均勻度、有無繼發(fā)性改變和靶皮距等信息，研究顯示，這些信息與HIFU消融率有關[6-8]。

Suomi等[7]使用數(shù)據挖掘技術，從子宮肌瘤患者數(shù)據中確定最重要的臨床特征，從而準確預測子宮肌瘤中的HIFU治療結果。研究人員回顧性研究了66位經HIFU治療的子宮肌瘤患者。通過現(xiàn)有的研究結果及數(shù)據，從子宮肌瘤患者臨床資料中總結了39個特征，其選擇依據是該特征與HIFU治療結果有顯著統(tǒng)計相關性。隨后使用支持向量分類(Support Vector Classification, SVC)模型，按照子宮肌瘤治療后無灌注區(qū)體積(Non-Perfused Volume,NPV)＜30%、30%～80%和＞80%三個級別為標準，對子宮肌瘤進行分類；數(shù)據分析中使用了 14種不同的、基于過濾器的(即獨立于分類模型的)特征選擇方法，對 39個特征進行選擇、排序，以預測子宮肌瘤中的HIFU治療結果。排名前10位的特征依次為：肌瘤直徑、皮下脂肪厚度、肌瘤體積、肌瘤距皮膚表面的距離、Funaki Ⅰ型肌瘤、盆底位置、妊娠、Funaki Ⅲ型肌瘤、黏膜下型肌瘤和泌尿系統(tǒng)癥狀。經過驗證后研究人員提出：對于子宮肌瘤HIFU治療結果的預測，依賴于本研究提出的特征集；這些特征使用超聲聲像圖診斷相對容易，可以通過治療前超聲影像學參數(shù)給出治療結果的定量和客觀估計，幫助患者選擇。

我國學者對此也進行了一系列的研究。金慧佩等[9]觀察了43例子宮肌瘤患者HIFU治療前的超聲表現(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)不同年齡、肌瘤體積、位置、靶皮距各組總體間顯效率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但二維超聲回聲高低對HIFU治療顯效率的影響差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。對多因素進一步分析發(fā)現(xiàn)，對于靶皮距≥7 cm的肌瘤，HIFU治療的顯效率是靶皮距5～7 cm者的0.128倍；后壁或后位子宮宮底部者的顯效率是前壁或平、前位子宮宮底部者的0.143倍；非肌壁間者的顯效率是肌壁間者的0.177倍，并得出結論：靶皮距及肌瘤位置是HIFU治療顯效率的獨立影響因素。申俊玲等[8]則認為不同體積、類型、回聲高低及回聲均勻度的子宮肌瘤，在HIFU治療中的療效差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，并指出體積在 4～65 cm3之間、肌壁間型、高回聲及回聲不均勻的肌瘤有效率最高、療效最好。肌瘤在二維灰階超聲上表現(xiàn)的不同特征具有不同的病理基礎，有時可以遇到某些特殊型子宮肌瘤，而病理基礎與HIFU治療效果密切相關，所以二維灰階超聲在一定程度上可預測HIFU治療子宮肌瘤療效[8]。但二維灰階超聲不能提供血流動力學指標，對于判斷肌瘤血供情況仍存在不足。

2 多普勒超聲在預測HIFU治療子宮肌瘤療效中的應用

與正常子宮肌層相比，子宮肌瘤的血管供應增加，且肌瘤患者高雌激素水平可以導致子宮血管擴張和血流增加[10]。劉芳等[11]通過離體豬肝臟灌流模型，證實血流循環(huán)是HIFU治療時熱沉積減少的重要因素。

不同血流灌注特征的子宮肌瘤適合不同的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)[12]肌瘤血供較多時，子宮動脈栓塞治療的成功率高，而對于消融治療則相反：肌瘤的滋養(yǎng)血管越粗、密度越高，在進行HIFU治療時熱量越容易被血流帶走，治療效果則越差。

彩色多普勒血流成像(Color Doppler Flowing Image, CDFI)可以提供子宮肌瘤血供狀態(tài)、彩色血流面積(Color Pix Area, CPA)、滋養(yǎng)血管脈沖多普勒(Pulse wave，PW)頻譜形態(tài)及血流動力學指標等信息，評價子宮肌瘤的血流灌注特征；能量圖(Color Doppler Energy, CDE)可顯示肌瘤周邊、內部血管；三維能量多普勒超聲(Three-Dimensional Power Doppler Ultrasonography, 3D-PDUS)可立體直觀地顯示肌瘤內部的血管分布及走行，并可通過VOCAL軟件計算感興趣區(qū)(Region of Interest, ROI)內的血管參數(shù)，顯示低速細小血管的能力比 CDFI高4～5倍[13]，可彌補常規(guī)彩色多普勒檢查的不足。

肌瘤血管的搏動指數(shù)(Pulsatility Index, PI)和阻力指數(shù)(Resistance Index, RI)與肌瘤的大小、位置和變性及鈣化范圍均有關[8]，在一定程度上可以評價肌瘤的生長速度、其對治療的反應及復發(fā)率[14]。研究證明[15]，子宮肌瘤患者的肌瘤滋養(yǎng)血管及子宮動脈有其特有的血流動力學特點。子宮肌瘤患者子宮動脈及肌瘤滋養(yǎng)動脈的PI與RI明顯低于正常女性，收縮期(Peak Systolic Velocity, PSV)和舒張末期(End-Diastolic Velocity, EDV)的峰值速度均增高，血流量(Blood Flow Volume, BFV)明顯增高[16]，且RI的變化，與肌瘤治療后體積的改變有關[17]。

根據Adler分級標準對CDFI下肌瘤血供進行分級后，孫長坤等[18]發(fā)現(xiàn)在血流Ⅱ級(3D-CPA呈毛線團樣)的肌瘤中，個別肌瘤由于血供異常豐富,血管粗大，經一次治療后血流減少但仍為Ⅱ級，隨訪發(fā)現(xiàn)肌瘤縮小42.9%但殘存血流呈增加趨勢，后經第二次治療后血流才減少為Ⅰ級。這符合Hynynen等曾提出的血流豐富的肌瘤在進行HIFU治療時需要多次消融的理論[19]。陳錦云等[20]將肌瘤按血供0～4級進行分組，之后比較了每一組的肌瘤體積消融率及其治療所需能效因子。0級時消融率為79%、1級時為89%、2級時為92%、3級時為86%、4級時為71%；0級與2、3級相比以及4級與1、2、3級相比肌瘤消融率均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。能效因子：0 級為 13.19 J·mm-1、1 級為 9.54 J·mm-1、2 級為 12.91 J·mm-1、3 級為 17.83 J·mm-1、而 4 級為28.10 J·mm-1，4級能效因子顯著高于1、2和3級(P＜0.05)，且血供與消融能效因子之間呈正相關(r=0.354，P＜0.01)。

研究指出[18,20]，術前如果能通過 CDFI技術正確評價瘤體的血供狀態(tài)，可以預測超聲HIFU消融的劑量，有助于篩選適應癥良好的患者。

孫立群[14]發(fā)現(xiàn)HIFU治療1 m后，在增強磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)下肌瘤內部仍完全強化者，術前 CDFI血供均為Ⅳ級，CDE顯示內部有多個分支，呈樹枝樣或網狀分布，周邊及內部滋養(yǎng)動脈管徑、收縮期峰值血流速度(Peak Systolic Velocity, PSV)較高，PI及 RI較低(P＜0.05)，且應用縮宮素效果欠佳。通過進一步探究子宮肌瘤HIFU治療血供豐富程度與輻照劑量的關系，提出不同血供分級在單位體積劑量投放和單位體積的輻照時間上比較，差異均有統(tǒng)計學意義。

常規(guī)彩色多普勒超聲對子宮肌瘤血供豐富程度、滋養(yǎng)動脈頻譜形態(tài)及血流動力學變化的監(jiān)測，可用于預測與評價HIFU治療的療效，也可以確定HIFU對子宮肌瘤的治療時機、治療方案以及物理治療劑量投放等內容[21]，能夠較好地顯示子宮肌瘤主要血管的信息，而對于肌瘤實質的灌注血流仍顯示欠佳。

3 超聲造影在預測HIFU治療子宮肌瘤療效中的應用

超聲造影(Contrast-Enhanced Ultrasound,CEUS)是近年來興起的一種評價血流灌注的新方法，超聲造影劑的微泡直徑和血細胞相仿，能夠隨血液通過肺循環(huán)并分布到全身，不受腎小球濾過率或腎小管重吸收及分泌的影響，不會溢出到組織間隙或隨尿液排出，因此超聲造影可以實時定量分析實質臟器的血流灌注改變[22]，客觀而準確地反映組織中的血流特點和血管特性，可提供子宮肌瘤更為詳細的血流灌注信息[23]。與其他技術相比，CEUS有以下優(yōu)點：(1) 能夠顯示肌瘤大血管及微血管的灌注狀態(tài)；(2) 可以獲得更多有關肌瘤變性壞死或非灌注組織的圖像信息；(3) CEUS具有更好的組織穿透性，使顯像更加均勻統(tǒng)一；(4) 通過CEUS可識別子宮及肌瘤的增強特征，包括肌瘤周圍及中心的血流方向；(5) CEUS可量化組織特異性灌注參數(shù)[24]。

目前許多超聲設備提供造影定量分析軟件，依據示蹤劑稀釋原理，并通過擬合公式實時定量分析感興趣區(qū)(ROI)內造影劑回聲信號強度隨時間的變化情況，建立造影劑時間-強度曲線(Time Intensity Curve, TIC)。研究者可從TIC曲線中提取多個定量參數(shù)，如曲線下面積(Area Under Curve, AUC)、達峰時間(Time to Peak, TTP)、平均通過時間(Mean Transit Time, MTT)等，了解腫瘤組織血流灌注信息。國內外的研究結果顯示，利用CEUS定量分析能早期發(fā)現(xiàn)腫瘤血流灌注改變，具有預測療效的潛力[25]。

在CEUS下不同增強類型的子宮肌瘤其HIFU治療效果不同。陳建科等[26]對65個子宮肌瘤病灶，分別于HIFU治療前后行超聲造影檢查，并通過與肌層對比，將肌瘤分為高、等、低三種增強類型，發(fā)現(xiàn)術前呈高增強的肌瘤在治療后完全滅活率低，且易發(fā)生肌瘤殘存。術后常規(guī)超聲進一步隨訪，發(fā)現(xiàn)高增強病灶的體積縮小率低，治療效果較差。陶冶[27]根據HIFU消融治療前超聲造影子宮肌瘤灌注達峰值時的表現(xiàn)，將患者分為均勻高增強及非均勻高增強兩組，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛后行HIFU治療，并比較兩組平均消融率、能效因子、平均消融效率、疼痛評分及疼痛范圍等參數(shù)，發(fā)現(xiàn)均勻高增強組的消融更為困難：術后消融率低、疼痛發(fā)生率及疼痛評分較高(P＜0.05)，得出了子宮肌瘤超聲造影灌注特性可用于預測 HIFU 消融治療子宮肌瘤的消融療效的結論。

有學者運用子宮肌瘤超聲造影定量參數(shù)預測HIFU消融效果。王勇等[28]根據 HIFU術后增強MRI，將63例子宮肌瘤患者分為消融滿意組(消融率≥70%)和部分消融組(消融率＜70%)，比較兩組 HIFU 術前超聲造影參數(shù)后，發(fā)現(xiàn)到達時間(Arrival Time, AT)、達峰時間(TTP)、增強時間(Enhanced Time, ET)與消融率呈正相關(P＜0.01)，增強強度(Enhanced Intensity, EI)、增強速率(Enhanced Rate, ER)與消融率呈負相關(P均＜0.001)，在5個參數(shù)的ROC曲線下面積(AUC)均＞0.7，且ER的AUC值最大(AUC=0.935)，提示了增強速率對消融效果的預測價值最高；并提出以ER=5.23作為截斷值，其預測作用的敏感度為80.0%、特異度為 95.8%。他們認為超聲造影參數(shù)量化了子宮肌瘤的血供情況，可以準確預測療效。

4 不足及展望

子宮肌瘤發(fā)病率居高不下，手術治療方式效果顯著但創(chuàng)傷極大。隨著 HIFU技術的發(fā)展，提高HIFU對子宮肌瘤的治療效率、縮短治療時間并降低不良反應的發(fā)生對于 HIFU的推廣應用意義重大。二維灰階超聲、常規(guī)彩色多普勒超聲及超聲造影由于可以提供肌瘤的形態(tài)、位置、病理類型等信息，且能夠測定肌瘤內血流動力學指標，在預測HIFU療效中，具有不可替代的作用。

但超聲檢測仍存在不足。操作手法、病人呼吸及臟器間相對運動等因素導致切面的移動，使超聲造影ROI定量分析存在一定的誤差；多普勒超聲及超聲造影提供子宮肌瘤血流灌注信息仍不完全，對肌瘤內部微血管的顯示欠佳，近年來興起的SMI、CMI可以提供更多肌瘤內微血管的灌注信息；超聲技術對于鑒別富細胞肌瘤以及惡性腫瘤的能力較MRI差，且 MRI具備溫度檢測技術，根據術中熱量參數(shù)來預測子宮肌瘤HIFU消融術的療效。因此，在未來研究中使用多模態(tài)分析，各種技術互相彌補，將為HIFU治療子宮肌瘤療效預測提供更多參考和信息。