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    胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑在非酒精性脂肪性肝病治療中的作用及相關(guān)機(jī)制

    2021-01-26 02:59:00俞曉菡王雨露許笑陽1b趙長青1b
    臨床肝膽病雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:胰島素小鼠

    俞曉菡,王雨露,許笑陽,平 鍵,1b,2,3,趙長青,1b,2,3

    1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 a.肝病研究所, b.肝病二科,上海 201203; 2 上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 201203; 3 肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 201203

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種無過量飲酒史,以肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)貯積為特征的臨床病理綜合征。隨著對疾病的深入認(rèn)識,國際專家組建議以代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)代替現(xiàn)有命名[1]。NAFLD影響了全世界超過25%的普通人群,也是美國進(jìn)行肝移植的主要指征之一[2-4]。研究表明,NAFLD與代謝綜合征關(guān)系密切,由于中國人群調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的基因更易發(fā)生非同義突變,NAFLD在中國人群中具有更高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在過去10年中,NAFLD發(fā)病率從18%急劇增加到29%,增長速度是西方的2倍[5]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,近年“多重打擊”學(xué)說逐漸取代經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說以解釋NAFLD的發(fā)病機(jī)制[6]。NAFLD的發(fā)病過程與胰島素抵抗、脂毒性、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和肝臟因子等多種因素有關(guān),但在機(jī)制間的相互作用以及在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的變化規(guī)律有待進(jìn)一步明確。迄今為止,針對NAFLD尚無公認(rèn)的藥物療法,因此尋找新治療方案十分迫切。NAFLD是一種代謝紊亂相關(guān)的多系統(tǒng)疾病[7],在2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)和肥胖患者中更為常見[8]。鑒于胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)受體激動(dòng)劑已成功用于臨床治療T2DM和肥胖癥[9],故近年來,GLP-1對NAFLD的影響也成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本文綜述GLP-1受體激動(dòng)劑在NAFLD中的治療作用及相關(guān)機(jī)制。

    1 胰高血糖素樣肽1(GLP-1)

    20世紀(jì)初,研究發(fā)現(xiàn)正常體質(zhì)量者和肥胖者在口服葡萄糖后均刺激了胰島素的分泌,稱該作用為腸降血糖素作用。GLP-1被發(fā)現(xiàn)是腸降血糖素之一,攝入食物后通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素克服餐后高血糖癥[10]。GLP-1可以通過與B類家族中結(jié)構(gòu)相似的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合,促進(jìn)其生物學(xué)作用,GLP-1是GLP-1受體(GLP-1R)的內(nèi)源性配體,可激活腺苷酸環(huán)化酶提高環(huán)磷酸腺苷水平。GLP-1R在人體中分布廣泛[11],近年研究[12]表明,GLP-1R在肝門附近的門靜脈壁上表達(dá),可能位于門靜脈神經(jīng)末梢。并且,在肝臟中,GLP-1于肝門靜脈循環(huán)中被釋放,在門靜脈中達(dá)到其最高靜脈內(nèi)濃度[13]。雖然,未在肝臟中發(fā)現(xiàn)大量GLP-1R,但是與其同源的胰高血糖素受體在人肝細(xì)胞中大量表達(dá),也介導(dǎo)了GLP-1的肝效應(yīng)[13]。因此,肝臟也是GLP-1的潛在靶標(biāo)。GLP-1具有許多促新陳代謝作用,包括葡萄糖依賴性的胰島素分泌刺激,胃排空減少,食物攝取抑制,利尿以及調(diào)節(jié)嚙齒動(dòng)物胰島β細(xì)胞增殖。并且,還可抑制嚙齒動(dòng)物和人類的餐后乳糜微粒分泌并降低循環(huán)甘油三酯水平[14-15],參與減輕局部或全身炎癥。GLP-1R激動(dòng)劑已成功用于臨床治療T2DM,其中長效GLP-1R激動(dòng)劑利拉魯肽[16]是目前臨床T2DM一線用藥之一,幾種基于GLP-1的藥物療法正在臨床治療肥胖癥。

    2 GLP-1R激動(dòng)劑在NAFLD中的臨床研究

    2.1 減輕胰島素抵抗 Khoo等[17]將24例NAFLD肥胖患者分為2組分別接受利拉魯肽(3 mg/d)或等量生理鹽水治療26周。治療后,治療組患者總脂肪含量和胰島素抵抗水平均明顯降低;血清ALT、AST、肝脂肪分?jǐn)?shù)和肝硬度也較基線水平顯著改善。分析表明,GLP-1R激動(dòng)劑可通過降低體質(zhì)量、肝酶活性和肝臟脂肪分?jǐn)?shù)進(jìn)而降低患者胰島素抵抗水平。

    Armstrong團(tuán)隊(duì)[18]每天用1.8 mg利拉魯肽或等量安慰劑分別治療14例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者12周。發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以提高肝臟胰島素敏感性,改善患者空腹血糖水平;增加全身脂肪組織(尤其是皮下組織)胰島素敏感性,降低NASH中功能異常脂肪組織的脂毒性,加強(qiáng)胰島素抑制脂解的能力。

    2.2 調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝 Petit等[19]開展了一項(xiàng)臨床研究,接受6個(gè)月1.2 mg/d的利拉魯肽注射治療后,57例NAFLD合并T2DM患者肝臟脂肪含量較基線水平下降了33%,該作用與肝酶活性的改善明顯相關(guān)。GLP-1R激動(dòng)劑誘導(dǎo)的體質(zhì)量減少也是引起肝脂肪含量降低的重要因素,同時(shí)促進(jìn)了HbA1c和甘油三酯指標(biāo)的改善。

    Armstrong等[18]還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽降低了脂肪胰島素抵抗指數(shù)和INS-1/2-max非酯化脂肪酸,減少了循環(huán)中脂毒性代謝和促炎介質(zhì)的數(shù)量,明顯抑制了肝臟脂肪的從頭合成。

    Shao等[20]納入60例NAFLD合并T2DM的肥胖癥患者,分別用GLP-1R激動(dòng)劑艾塞那肽或強(qiáng)化胰島素治療12周后,發(fā)現(xiàn)經(jīng)GLP-1R激動(dòng)劑可通過降低肥胖患者的體質(zhì)量而減輕患者肝損傷。此外,肝活檢發(fā)現(xiàn)經(jīng)艾塞那肽治療后,脂肪肝的逆轉(zhuǎn)率高達(dá)93.3%,GLP-1R激動(dòng)劑有效逆轉(zhuǎn)了肝細(xì)胞脂肪變性。

    2.3 改善肝臟組織學(xué) Armstrong等[21]在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,將52例NASH患者按1∶1比例隨機(jī)接受1.8 mg/d利拉魯肽或等量生理鹽水注射治療48周,經(jīng)藥物治療的9例患者消除了NASH且無纖維化惡化,3例T2DM和6例非T2MD患者肝組織學(xué)得到改善。與安慰劑相比,經(jīng)利拉魯肽治療的患者肝纖維化明顯好轉(zhuǎn),并且肝細(xì)胞脂肪變性和氣球樣變性改善的比例更高。

    Eguchi等[22]用0.9 mg/d利拉魯肽治療26例糖耐量異常NASH患者24周后,血清HbA1c水平明顯下降。并在第96周時(shí),對10例患者進(jìn)行了重復(fù)肝活檢,其中6例患者NASH活性評分和Brunt評分顯示組織學(xué)炎癥程度減輕。另有研究[17,23]表明,GLP-1R激動(dòng)劑可明顯降低受試者肝酶、總脂肪量和肝臟硬度。這些結(jié)果均提示,GLP-1R激動(dòng)劑可安全有效的改善肝組織學(xué)變化。

    3 GLP-1R激動(dòng)劑影響NAFLD病程進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)研究

    3.1 在糖脂代謝中的作用 Rahman等[24]用利拉魯肽(200 μg/kg)治療高脂肪、果糖和膽固醇(fat, fructose, and cholesterol diet,HFCD)飲食喂養(yǎng)的WT型小鼠4周。發(fā)現(xiàn)用藥小鼠高血糖癥狀和胰島素敏感性得到了改善。機(jī)制研究顯示,利拉魯肽激活了HFCD-WT小鼠中磷酸肌醇依賴激酶、蛋白激酶B和蛋白激酶Cζ,抑制c-Jun氨基末端激酶的激活;同時(shí)下調(diào)了固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol-regulatory element binding proteins,SREBP)-1c和碳水化合物響應(yīng)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)(圖1)。提示,GLP-1R激動(dòng)劑通過激活肝細(xì)胞胰島素信號通路和抑制葡萄糖代謝主要調(diào)控因子改善了葡萄糖代謝。

    注:PCSK9,前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型;HNF1α,肝細(xì)胞核因子1;ATGL,脂肪甘油三酯脂肪酶;PPARα,過氧化物酶體增值物激活受體α;CPT-1a,肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1a;ACOX-1,?;o酶A氧化酶-1;SREBP-1c,固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c;FAS,脂肪酸合酶;IRE-1,肌醇需要酶1;PERK, PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶;ER,內(nèi)質(zhì)網(wǎng);NLRP3,富含亮氨酸的重復(fù)序列含受體的吡啶結(jié)構(gòu)域3。

    PCSK9主要由肝臟分泌,是膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑[25]。近年來研究[26-27]表明,PCSK9也與葡萄糖代謝相關(guān)。Yang等[28]給7周大的db/db小鼠皮下注射利拉魯肽(200 μg/kg),2次/d,連續(xù)7周后,肝細(xì)胞內(nèi)脂滴數(shù)量明顯減少,血糖、血脂水平得到改善,并發(fā)現(xiàn)血漿PCSK9與空腹血糖、胰島素之間呈正相關(guān),抑制了HNF1α表達(dá)。進(jìn)一步研究表明,利拉魯肽以劑量及時(shí)間依賴性方式下調(diào)了PCSK9的蛋白質(zhì)和mRNA水平。并且,用高劑量利拉魯肽處理HepG2細(xì)胞24 h后,HNF1α的蛋白質(zhì)和mRNA的表達(dá)均降低。相反,抑制HNF1α的表達(dá)時(shí),PCSK9的水平增高(圖1)。結(jié)論是在NAFLD中,GLP-1R受體激動(dòng)劑直接通過PCSK9調(diào)節(jié)葡萄糖代謝,而其改善脂質(zhì)代謝的部分作用是通過HNF1α依賴性機(jī)制降低PCSK9得以實(shí)現(xiàn)。

    Fang等[29]給高脂飲食(HFD)的C57雄性小鼠注射利拉魯肽(200 μg/kg)8周后,明顯減輕了HFD-WT小鼠的肝細(xì)胞脂肪變性。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),利拉魯肽也降低了棕櫚酸酯(palmitate,PA)培養(yǎng)的HL-7702細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)水平。但是,過表達(dá)的miR-124a會抵消利拉魯肽減輕細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積的功能(圖1)??芍珿LP-1R激動(dòng)劑可抑制miR-124a,激活自噬以拮抗脂質(zhì)蓄積。

    CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(homologous protein,CHOP)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[30-31]。增加CHOP肝臟表達(dá)可以保護(hù)肝細(xì)胞免脂毒性的影響[32]。Rahman等[24]每天給予HFCD喂養(yǎng)的CHOP基因敲除(CHOP-/-)型和WT型小鼠利拉魯肽(200 μg/kg)或等量生理鹽水治療4周。治療后,2組小鼠的肝臟脂肪變性均有好轉(zhuǎn),但WT組小鼠好轉(zhuǎn)更加明顯,其PPARα,肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1a、?;o酶A氧化酶-1和乙酰輔酶A氧化酶-2表達(dá)減少;SREBP-1c、PPARγ和脂肪酸合酶的表達(dá)水平也明顯下降,說明利拉魯肽可有效抑制WT小鼠新生脂肪的生成和過氧化物酶體的β氧化(圖1)。為進(jìn)一步研究其作用機(jī)制,作者用GLP-1R激動(dòng)劑Exendin-4和PA處理WT和Chop-/-小鼠原代肝細(xì)胞24 h后,比較數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)Exendin-4可通過CHOP分子抑制新生脂肪的合成。

    Yu等[33]用無血清的DMEM或PA聯(lián)合脂多糖分別處理人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞,再用不同濃度(0、50、100、200、500 nmol/L)的利拉魯肽作用于HepG2細(xì)胞16 h。結(jié)果顯示,HepG2細(xì)胞的脂肪堆積明顯減輕,并以濃度梯度依賴性方式提高了HepG2細(xì)胞活力。他們還發(fā)現(xiàn),利拉魯肽可以增加功能性線粒體含量,改善線粒體共定位,增強(qiáng)線粒體中PTEN誘導(dǎo)蛋白酶1前體和帕金蛋白(Parkin)的表達(dá),并抑制細(xì)胞中NLRP3炎性體的活化(圖1)。表明,GLP-1R激動(dòng)劑可以通過增強(qiáng)線粒體吞噬作用來減少脂質(zhì)蓄積,限制活性氧的產(chǎn)生,并通過抑制NLRP3炎性小體的激活減少肝細(xì)胞的凋亡,以治療NASH。

    3.2 對肝臟炎癥反應(yīng)的抑制作用 ER應(yīng)激是導(dǎo)致肝臟脂肪變性、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的重要環(huán)節(jié),而CHOP蛋白是ER應(yīng)激介導(dǎo)凋亡的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器。Rahman等[24]每日給HFCD喂養(yǎng)后出現(xiàn)輕度脂肪性肝炎表現(xiàn)的Chop-/-型和WT型小鼠利拉魯肽(200 μg/kg)或等量生理鹽水治療4周。經(jīng)治療,2組小鼠肝臟炎癥表現(xiàn)減輕,HFCD-WT小鼠ER應(yīng)激調(diào)節(jié)因子PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶和肌醇需要酶1活性減弱。但是HFCD-Chop-/-小鼠體內(nèi)肌醇需要酶1的表達(dá)未被抑制(圖1)??芍狦LP-1R激動(dòng)劑還通過CHOP抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以減輕HFCD所誘導(dǎo)的肝損傷,最終改善NASH的癥狀。脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase, ATGL)是一種肝脂酶,主要通過沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(silencing information regulator1, Sirt1)激活自噬/脂質(zhì)吞噬作用來調(diào)節(jié)肝內(nèi)脂質(zhì)分解和脂肪酸氧化[34]。Fang等[29]將HFD干預(yù)12周的C57BL/6J雄性小鼠分組后給予腹腔注射利拉魯肽(200 μg/kg)或等量生理鹽水治療8周。經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn),ATGL和Sirt1蛋白水平顯著升高。體外實(shí)驗(yàn)中,利拉魯肽增加了Sirt1的蛋白質(zhì)水平,降低體外炎癥反應(yīng),減少肝細(xì)胞核中NF-κB p65的存在。他們還發(fā)現(xiàn),GLP-1可抑制HFD-WT小鼠肝臟和PA處理的人肝細(xì)胞中miR-124a的表達(dá),導(dǎo)致ATGL表達(dá)增加。各項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示,抑制miR-124a會破壞炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞中ATGL和Sirt1的表達(dá)(圖1)。GLP-1R激動(dòng)劑能有效抑制miR-124a,上調(diào)ATGL/Sirt1途徑以減輕NAFLD中的炎癥。

    Saad等[35]發(fā)現(xiàn)用40 μg/kg(體質(zhì)量)艾塞那肽治療HFD喂養(yǎng)的Wistar大鼠,能最有效地減輕肝細(xì)胞脂肪變性和門靜脈炎癥。研究表明,艾塞那肽降低了肝脂質(zhì)過氧化物水平,脂肪變性程度,使肝實(shí)質(zhì)再生。同時(shí),顯著下調(diào)Toll樣受體4的肝含量,其下游信號通路NF-κB的表達(dá)也受到了抑制,其減少了TNFα誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,還調(diào)節(jié)了線粒體pH值,避免肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙(圖1)。GLP-1R通過Toll樣受體4抑制NF-κB信號,不僅使促炎基因的表達(dá)下調(diào),還改善了線粒體功能,最終減輕了NAFLD炎癥反應(yīng)。

    4 小結(jié)

    目前,由于NAFLD復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制和臨床代謝表現(xiàn),至今沒有靶向治療藥物。大量臨床和機(jī)制研究結(jié)果表明,鑒于T2DM與NAFLD的緊密關(guān)聯(lián),降糖藥GLP-1R激動(dòng)劑可能是NAFLD的潛在藥物,其通過激活GLP-1R,提高體內(nèi)GLP-1水平。GLP-1R激動(dòng)劑主要在改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抗肝纖維化三個(gè)方面發(fā)揮治療作用。對GLP-1R激動(dòng)劑影響NAFLD病程進(jìn)展的機(jī)制研究表明,GLP-1R激動(dòng)劑可以通過各種機(jī)制減少肝細(xì)胞凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,促進(jìn)肝臟糖脂代謝,抑制炎癥反應(yīng),緩解了肝纖維化進(jìn)程,預(yù)防NAFLD發(fā)展。目前,GLP-1R激動(dòng)劑在NAFLD的臨床研究主要集中在小樣本量的臨床試驗(yàn),且對非T2DM的NAFLD臨床療效觀察甚少,以及對GLP-1如何在肝臟中發(fā)揮作用的探索不夠深入,故仍需進(jìn)一步研究,以期為治療NAFLD提供更多依據(jù)。

    作者貢獻(xiàn)聲明:俞曉菡負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),資料分析,撰寫論文;王雨露、許笑陽參與收集數(shù)據(jù);平鍵、趙長青負(fù)責(zé)擬定寫作思路,修改論文,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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