非酒精性脂肪性肝病與高脂血癥性急性胰腺炎嚴重程度的相關(guān)性分析

梅 佩，張正樂，陶 京

武漢大學人民醫(yī)院 胰腺外科，武漢 430060

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，10%～20%患者可發(fā)展為多器官衰竭，病死率較高。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，促進了肥胖和代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)的增加，同時高脂血癥性AP(hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP)的發(fā)病率也日益增高，且呈年輕化、重癥化勢態(tài)，有超過酒精成為胰腺炎的第二大病因的趨勢[1-2]。脂肪肝是脂質(zhì)過多沉積于肝細胞的一種病理性改變，與肥胖和MetS等密切相關(guān)，目前已成為我國僅次于乙型肝炎的危害公眾健康的肝臟疾病[3]。多項研究[4-7]證實脂肪肝與AP存在一定的相關(guān)性，在臨床工作中也常見AP患者合并脂肪肝的比例較高，而合并脂肪肝的患者似乎更易進展為重癥急性胰腺炎，預后更差。然而，目前關(guān)于脂肪肝與HLAP的關(guān)系尚不十分清楚，本研究旨在探討非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與HLAP嚴重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2018年2月20日—2020年1月20日本院胰腺外科收治的895例AP患者，從中篩選出101例HLAP患者，根據(jù)是否合并NAFLD將患者分為非脂肪肝組和脂肪肝組。納入標準：(1)突發(fā)持續(xù)性劇烈的上腹部疼痛，可向背部放射；血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少>3倍正常值上限；AP的典型影像學改變即胰腺水腫或胰周滲出積液。符合上述3項標準中的2項，即可診斷AP[2]。(2)TG水平為≥11.3 mmol/L或5.65～11.3 mmol/L且出現(xiàn)乳糜樣血清，并排除其他原因引起的AP。(3)脂肪肝的診斷是依據(jù)CT平掃所得的肝/脾CT值確定的。(4)“非酒精性”指不飲酒或無過量飲酒史，過去12個月每周酒精攝入男性<210 g，女性<140 g[3]。排除標準：(1)由膽石癥、酒精性及感染等其他原因引起的AP；(2)慢性胰腺炎；(3)酒精性脂肪肝(ALD)；(4)其他肝病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病和代謝或遺傳性肝病等[8]；(5)臨床和影像學資料丟失者；(6)不能取得知情同意書者。

1.2 觀察指標 所有患者入院后積極完善相關(guān)檢查，入院后48 h內(nèi)采取靜脈血液標本送檢，收集患者的臨床資料，包括一般資料(性別、年齡、BMI、糖尿病、高血壓)、生化指標(淀粉酶、脂肪酶、ALT、AST、Alb、TBil、血尿素、血肌酐、血糖、血鈉、血鈣、膽固醇、TG、乳酸脫氫酶、超敏C反應蛋白)水平、WBC水平、AP嚴重程度、CT掃描下的局部并發(fā)癥、系統(tǒng)性炎癥反應綜合征(SIRS)、菌血癥、器官衰竭情況及患者住院和HLAP復發(fā)情況(住院時間、ICU入住率、HLAP的1年內(nèi)復發(fā)率及HLAP的1年內(nèi)發(fā)病次數(shù))。

1.3 相關(guān)定義 依據(jù)2012年修訂的美國亞特蘭大分級和分類標準[9]，結(jié)合我國具體情況將AP分為：(1)輕癥AP，不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥；(2)中度重癥AP，伴有一過性的器官衰竭(48 h內(nèi)可以恢復)；(3)重癥AP，必須伴有持續(xù)(>48 h)的器官功能衰竭[2]。依據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南(2019，沈陽)》[2]明確局部并發(fā)癥：(1)急性壞死物積聚表現(xiàn)為病程早期液體內(nèi)容物包含混合的液體和壞死組織(胰腺實質(zhì)或胰周組織壞死)；(2)感染性胰腺壞死通常繼發(fā)于假性囊腫或包裹性壞死，CT典型表現(xiàn)為“氣泡征”，也包括無“氣泡征”的感染[2]；(3)SIRS的診斷標準(符合以下臨床表現(xiàn)中的2項及以上)為心率>90次/min、體溫<36 ℃或>38 ℃、WBC<4×109/L或>12×109/L、呼吸頻率>20次/min或PCO2<32 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[2]。

1.4 倫理學審查 本研究經(jīng)由武漢大學人民醫(yī)院倫理委員會批準，批號：WDRY2018-K039。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實驗室指標比較 共納入HLAP患者101例，其中非脂肪肝組41例，平均(43.02±11.41)歲，男24例；脂肪肝組60例，平均(40.70±9.96)歲，男44例，兩組患者性別、年齡、BMI、糖尿病和高血壓發(fā)病率、淀粉酶、脂肪酶、ALT、AST、Alb、TBil、血尿素、血肌酐、血鈣、膽固醇、TG、超敏C反應蛋白及乳酸脫氫酶水平差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。脂肪肝組患者入院時血糖、WBC水平高于與非脂肪肝組，血鈉水平低于非脂肪肝組，差異均有統(tǒng)計學意義(Z=-2.241、t=2.187、t=-2.533，P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料及實驗室指標比較

2.2 AP分型及并發(fā)癥發(fā)生情況比較 脂肪肝組患者與非脂肪肝組相比中重癥AP比例更高，差異有統(tǒng)計學意義(75.0% vs 53.7%，χ2=4.968，P<0.05)，且脂肪肝組患者的局部并發(fā)癥、SIRS、菌血癥和呼吸衰竭的發(fā)生率較高，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為6.059、4.611、4.056、4.568，P值均<0.05) (表2)。

表2 兩組患者AP分型及并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3 住院及復發(fā)情況的比較 兩組患者住院時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而脂肪組患者的ICU入住率較高(7.3% vs 23.3%，χ2=4.463，P<0.05)。此外，兩組患者HLAP的1年內(nèi)復發(fā)率及HLAP的1年內(nèi)發(fā)病次數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。兩組病死率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.513)(表3)。

表3 兩組患者住院及復發(fā)情況對比

3 討論

脂肪肝是一種常見的肝臟疾病，大多數(shù)患者表現(xiàn)為肝組織單純的脂肪變性，臨床癥狀不明顯，因而臨床上往往容易忽略其在疾病中的作用。根據(jù)病因?qū)W分類，脂肪肝可分為ALD和NAFLD。ALD主要與飲酒過量有關(guān)，而NAFLD則是一種與胰島素抵抗和遺傳易感因素密切相關(guān)的代謝應激性肝損傷。此外，NAFLD是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病，不僅直接導致肝臟本身的損害，還與MetS、2型糖尿病、動脈硬化性心血管疾病以及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān)[3,10-11]。MetS是由于胰島素抵抗引發(fā)多種物質(zhì)代謝紊亂，包括腹型肥胖、高血壓、高甘油三脂血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高血糖，是心血管危險因素的聚集體[3]。

近年來許多研究[1,12-14]發(fā)現(xiàn)，MetS與AP的嚴重程度關(guān)系密切，其中肥胖可能發(fā)揮了重要作用。臨床上也常常發(fā)現(xiàn)AP合并脂肪肝的患者比例很高，而值得注意的是，NAFLD被認為是肥胖和MetS累及肝臟的表現(xiàn)，與MetS有相互作用的關(guān)系。因此，探討NAFLD與AP患者病情嚴重程度的關(guān)系具有重大意義。Xu等[7]和Mikolasevic等[4]的研究結(jié)果一致表明，合并NAFLD的AP患者病情更加嚴重，更容易并發(fā)局部和全身并發(fā)癥，住院時間較長。Wu等[6]進一步研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD可能在AP的發(fā)病過程中發(fā)揮了作用，證實NAFLD是AP患者發(fā)生器官功能衰竭的獨立危險因素。一項Meta分析研究[15]表明，合并脂肪肝的AP患者病死率、SIRS和局部并發(fā)癥較高，脂肪肝與患者預后相關(guān)并且有望作為預測疾病預后的有效指標。

隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，HLAP的發(fā)病率也逐年上升。相比于膽源性和酒精性AP而言，HLAP起病更為兇險，病情發(fā)展迅速，并發(fā)癥多，且病死率較高。臨床中也發(fā)現(xiàn)，HLAP治療后更容易復發(fā)，并且復發(fā)后治療比較困難。因此，HLAP應引起廣泛的重視。本研究發(fā)現(xiàn)，HLAP好發(fā)于中年男性，且常常合并肥胖、高血糖和脂肪肝等。由此可見，HLAP患者常合并MetS中的一個或多個，HLAP也可能是MetS的組成之一。由于體內(nèi)代謝紊亂，機體損傷因子的持續(xù)積累，加上外界因素的刺激，最終導致HLAP發(fā)生，HLAP與MetS的相關(guān)性還有待未來更多的研究進一步證實。本研究發(fā)現(xiàn)合并NAFLD的患者入院時血糖、WBC水平較高，而血鈉水平較低，隨后住院期間合并NAFLD患者的病情嚴重程度、局部和全身并發(fā)癥發(fā)生率及ICU入住率較高。臨床工作中，NAFLD可能在HLAP的早期病情評估、疾病進展及預測預后中具有重要的作用。

目前，NAFLD與AP的相互作用機制尚不明確，可能與以下幾種原因有關(guān)系。首先，NAFLD患者常常體型肥胖，而肥胖可通過脂肪組織改變和影響機體代謝、免疫、內(nèi)分泌等方面加重AP的病情[16]。其次，在發(fā)生MetS和胰島素抵抗時，肝臟也會相應產(chǎn)生各種作用因子。有研究[17]表明，NAFLD患者常伴隨脂肪因子紊亂，如C反應蛋白、IL-6和瘦素水平增加，而脂聯(lián)素水平降低，這會促使AP患者全身炎癥反應的發(fā)生。再者Kupffer細胞占肝臟總巨噬細胞約70%，在AP的發(fā)病過程中通過釋放大量的炎癥因子發(fā)揮了重要作用[18]。在合并NAFLD的情況下，Kupffer細胞釋放炎癥因子的能力還會大大提升。最后，有研究[19]表明，在脂肪肝的小鼠模型和脂肪肝的患者中，α-1-抗脂蛋白酶的水平會降低，而蛋白酶水平的降低會進一步導致炎癥過度激活。

綜上所述，目前國內(nèi)外尚無關(guān)于合并NAFLD與HLAP相關(guān)性分析的研究報道，本研究可能具有開創(chuàng)性意義。本研究結(jié)果表明，NAFLD與HLAP的嚴重程度具有明顯的相關(guān)性。此外，NAFLD可能在HLAP的早期病情評估、疾病進展及預測預后中具有重要的作用。同時，本研究尚存在以下幾點不足：(1)本研究是一項單中心研究，且納入的樣本量較少；(2)本研究是一項回顧性研究，可能造成回憶偏倚影響結(jié)果；(3)本研究中脂肪肝的診斷依賴于臨床常用的工具，B超和CT檢查，而非金標準肝穿刺活檢。因此，NAFLD與HLAP的關(guān)系還有待未來更多的研究進一步探索與證實。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：梅佩參與收集數(shù)據(jù)，資料分析和撰寫論文；張正樂負責課題設計和擬定寫作思路；陶京負責修改論文，指導撰寫文章并最后定稿。