肝硬化的定義、病因及流行病學(xué)

單 姍，趙連暉，馬 紅，歐曉娟，尤 紅，賈繼東

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，肝硬化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050

1 肝硬化的定義

肝硬化(cirrhosis)一詞來源于希臘語單詞“kirrhos”，意思是“黃色”或“黃褐色”，指的是在肝表面觀察到的結(jié)節(jié)的顏色。與肝硬化相關(guān)的描述可以追溯到公元前五世紀(jì)的希波克拉底。首次使用“肝硬化”這一術(shù)語者是法國內(nèi)科醫(yī)生、臨床聽診的先驅(qū)勒內(nèi)·泰·海辛·拉內(nèi)克(1781年—1826年)，他在1819年發(fā)表的著作《聽診醫(yī)學(xué)》中提到了肝硬化[1-2]。此后，肝硬化一直被用來描述不同慢性肝病所致的肝臟彌漫性瘢痕形成過程的終末期，其形態(tài)學(xué)特征是肝細(xì)胞結(jié)節(jié)被橋接纖維帶所包繞[3-4]。

肝硬化的現(xiàn)代定義是各種慢性肝病所導(dǎo)致的彌漫性肝纖維化、伴再生結(jié)節(jié)形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)(包括微血管結(jié)構(gòu))發(fā)生扭曲變形。其中，彌漫性肝纖維化和再生結(jié)節(jié)缺一不可。只有彌漫性肝纖維化(如先天性肝纖維化)或僅有再生結(jié)節(jié)(如結(jié)節(jié)性再生性增生)，均不是肝硬化。

肝硬化的臨床特征是肝細(xì)胞功能障礙、門靜脈高壓癥及其所導(dǎo)致的多種并發(fā)癥[5]。既往，肝硬化多被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的臨床終末疾病。2000年，Wanless等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在慢性肝病進(jìn)展過程中，肝臟結(jié)構(gòu)是在不斷重塑的，根據(jù)損傷和修復(fù)之間的平衡，組織學(xué)變化可能會(huì)進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)。近年來，有學(xué)者認(rèn)為，肝硬化這一診斷名稱沒有體現(xiàn)出慢性肝病臨床進(jìn)展的動(dòng)態(tài)變化過程和可逆性特點(diǎn)，因而建議用代償期/失代償期進(jìn)展期慢性肝病來取代肝硬化這一診斷名詞[7]。但目前這一倡議尚未得到廣泛回應(yīng)，因?yàn)榕R床醫(yī)生希望能有更準(zhǔn)確、更精煉的術(shù)語來描述這一臨床病理概念。

2 肝硬化的病因

肝硬化病因多樣，幾乎任何慢性肝臟疾病均可引起肝纖維化和肝硬化(表1)。其最常見病因是HBV、HCV、酒精性肝病和非酒精性(代謝相關(guān)性)脂肪性肝病，其中HBV、HCV和酒精因素三者所占比例相近。在歐美國家，丙型肝炎、酒精性及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因，而在亞洲國家(除日本以外)，慢性HBV感染是肝硬化的主要病因。在蒙古，99%的肝硬化與HBV和HCV感染相關(guān)[8]。

表1 肝硬化的病因

有研究報(bào)道，我國南方地區(qū)8080例住院肝硬化患者中，病毒性肝炎肝硬化占80.62%(HBV相關(guān)肝硬化占77.22%，HCV相關(guān)肝硬化占2.8%)，由酒精、混合因素、隱源性及自身免疫性肝病引起的肝硬化分別占5.68%、4.95%、2.93%和2.03%。與2001年—2005年相比，2006年—2010年的所有肝硬化中，乙型肝炎肝硬化所占比例由81.9%降至74.6%，而丙型肝炎肝硬化則由2.3%增加到3.1%、酒精性肝硬化由5.3%增加到5.9%[9]。一項(xiàng)對2006年—2010年北京地區(qū)31家醫(yī)院的數(shù)據(jù)分析[10]表明，在230余萬住院患者中共有肝硬化26 548例，占所有住院患者的11.60%，男性比例明顯高于女性；在所有住院的肝硬化患者中，58%為病毒性肝炎肝硬化，13.3%為酒精性肝硬化，28.7%為其他原因肝硬化；病毒性肝炎肝硬化在住院患者中所占比例率隨著時(shí)間的推移而降低，而酒精性肝硬化和其他原因肝硬化患者所占比例隨著時(shí)間的推移而增加。

值得注意的是，非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病等的患病率在不少國家和地區(qū)均有明顯上升，這將對肝硬化和肝癌的疾病負(fù)擔(dān)產(chǎn)生重要影響。例如，有報(bào)道[11]顯示，在世界范圍內(nèi)，1990年—2017年由非酒精性脂肪性肝病引起的代償性肝硬化和失代償性肝硬化患者分別增加了1倍多和2倍多。

3 肝硬化的流行病學(xué)

肝硬化給許多國家?guī)砹顺林氐男l(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但在許多肝硬化高發(fā)區(qū)(尤其是非洲)，有關(guān)肝硬化發(fā)病率和死亡率的數(shù)據(jù)較少。兩項(xiàng)在全球范圍內(nèi)開展的疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，由于人口總數(shù)增加和年齡構(gòu)成的變化，大多數(shù)國家肝硬化死亡人數(shù)增加，但年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率下降，不同研究得出的具體數(shù)值不完全一致，但變化趨勢相同。2014年，Mokdad等[8]報(bào)道了2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究(global burden of disease study，GBD)結(jié)果，在187個(gè)國家中，肝硬化死亡人數(shù)從1980年約68萬人增加到2010年的100多萬人，而年齡標(biāo)準(zhǔn)化肝硬化死亡率從1980年的20.0/10萬下降到2010年的15.8/10萬。另一項(xiàng)2017年GBD數(shù)據(jù)分析顯示，在195個(gè)國家和地區(qū)中，肝硬化死亡人數(shù)由1990年的不到89.9萬人增加到2017年的超過132萬人，而年齡標(biāo)準(zhǔn)化肝硬化死亡率從1990年的21.0/10萬下降到2017年的16.5/10萬，但失代償期肝硬化的年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率顯著升高；2017年，全球有1060萬失代償性肝硬化患者和1.12億代償性肝硬化患者[11]。

2010年GBD顯示，肝硬化導(dǎo)致100萬人死亡，占全球所有死亡的2%；導(dǎo)致3100萬傷殘調(diào)整壽命年(disability-adjusted life-years，DALYs)，占全部DALYs的1.2%[12-13]。2015年全球肝病相關(guān)死亡率評估，肝硬化每年導(dǎo)致116萬人死亡，肝癌導(dǎo)致788 000人死亡，分別居全球常見死亡原因的第11位和第16位，二者共計(jì)占全球死亡總數(shù)的3.5%[14]。2016年GBD估計(jì)，全球約有160萬肝硬化和其他慢性肝病新發(fā)病例、4580萬現(xiàn)存病例數(shù)，導(dǎo)致130人萬死亡和3890萬DALYs[15-16]。

1990年—2017年，全世界大多數(shù)地區(qū)的肝硬化年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率下降或保持不變；但在中亞和東歐地區(qū)，由于酒精性肝病患病率升高，導(dǎo)致其年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率升高[8]。

2017年，肝硬化年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率較高的地區(qū)包括：中亞(39/10萬)、撒哈拉以南非洲西部地區(qū)(35.8/10萬)、撒哈拉以南非洲東部地區(qū)(34.8/10萬)、撒哈拉以南非洲中部地區(qū)(34.3/10萬)、東南亞(29.5/10萬)和東歐地區(qū)(25.9/10萬)。在病因?qū)W方面，中亞地區(qū)肝硬化主要由酒精相關(guān)的肝病引起(占36.6%)；東南亞各地區(qū)主要病因?yàn)橐倚秃捅透窝祝蝗龉阅戏侵拗胁亢蜄|部地區(qū)，最常見的導(dǎo)致肝硬化死亡原因?yàn)楸透窝?分別占32.4%和28.9%)，其次為乙型肝炎(分別占31.2%和25.9%)，而在撒哈拉以南非洲西部地區(qū)，最常見的導(dǎo)致肝硬化死亡原因?yàn)橐倚透窝?占32.4%和28.9%)；東歐地區(qū)主要由酒精相關(guān)肝病所致，東歐除摩爾多瓦外，其他國家年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率都增加100%以上，1990年—2017年，東歐代償期和失代償期肝硬化年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率較高，且呈上升趨勢。

2017年，肝硬化年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率中等的地區(qū)包括：拉丁美洲中部(34.3/10萬)、南亞(21/10萬)、大洋洲(20.8/10萬)、安第斯拉丁美洲(20.7/10萬)、北美和中東地區(qū)(19.3/10萬)、中歐(16.2/10萬)、拉丁美洲南部(15.9/10萬)、拉丁美洲熱帶地區(qū)(15.5/10萬)和加勒比海地區(qū)(14.3/10萬)。

2017年，肝硬化年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率較低的地區(qū)包括：澳大拉西亞(5.4/10萬)、東亞(8.3/10萬)、高收入亞太地區(qū)(8.6/10萬)、西歐(9.1/10萬)、撒哈拉以南非洲南部(11.6/10萬)和高收入北美地區(qū)(11.8/10萬)。西歐主要是酒精性肝病所致(占41.7%)，撒哈拉以南非洲南部和高收入北美地區(qū)主要是丙型肝炎(分別占33.9%和34.7%)。從國家層面來看，2017年新加坡的年齡標(biāo)準(zhǔn)化肝硬化死亡率最低(2017年為3.7/10萬)，而自1990年以來埃及的年齡標(biāo)準(zhǔn)化肝硬化死亡率最高(2017年為103.3/10萬)[11]。

1990年—2016年，我國肝硬化和慢性肝病患病人數(shù)從近七百萬人(6833 300)升高到近一千二百萬(11 869 600)，全年齡組患病率升高了44%(由601.5/10萬升高到868.3/10萬)，而年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率下降了5.8%(由744.6/10萬下降到701.7/10萬)；全年齡組病死率下降了17.6%(由14.2/10萬下降到11.7/10萬)，而年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率下降了51.2%(由20.7/10萬下降到10.1/10萬)；男性的患病率、死亡率及標(biāo)準(zhǔn)化患病率、死亡率均高于女性[17]。

1990年—2016年，我國肝硬化病因?qū)W變化，由HCV感染、酒精引起的肝硬化和慢性肝病患病人數(shù)增加了86.6%，但因酒精引起的肝硬化和慢性肝病的年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率下降了6.9%(由109.7/10萬下降到102.1/10萬)，因HBV、HCV和其他病因所致肝硬化和慢性肝病年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率分別下降了5.8%、4.3%和5.7%。因HCV、酒精和HBV死亡人數(shù)分別增加了8.7%、4.7%和2.4%，而其他原因引起的死亡率減少了14.4%；因其他原因、酒精、HBV及HCV引起的年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率均降低，分別降低了56.9%、51.6%、50.5%和47.8%[17]。

總之，乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因。乙型和丙型肝炎的預(yù)防和治療取得了巨大成就，但仍是全世界肝硬化負(fù)擔(dān)的主要原因；與此同時(shí)，酒精性及非酒精性脂肪性肝病所致的肝硬化所占比例也逐漸增加。由于人口基數(shù)增加及年齡構(gòu)成比變化，我國肝硬化的患病人數(shù)、患病率、死亡人數(shù)和死亡率均有所增加，但是年齡標(biāo)準(zhǔn)化的患病率和死亡率均有所降低。

作者貢獻(xiàn)聲明：單姍負(fù)責(zé)撰寫論文；趙連暉負(fù)責(zé)文獻(xiàn)篩選和整理數(shù)據(jù)；馬紅、歐曉娟、尤紅負(fù)責(zé)修改論文；賈繼東負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。