mRNA疫苗的故事

許多人對輝瑞公司寄予了厚望，他們翹首盼望著來自這家制藥巨頭的mRNA疫苗能夠徹底終結(jié)新冠肺炎疫情。不過他們可能并不清楚這些新冠終結(jié)者的孕育之所位于輝瑞（總部位于紐約）設(shè)在馬薩諸塞州安多佛市的制造工廠里，更準(zhǔn)確地說，是在工廠里的一個衣帽間大小的不起眼金屬罐里。

2020年時已171歲的輝瑞為研發(fā)新冠疫苗投入了10億美元，而這家老牌500強(qiáng)的一個年輕氣盛的對手——位于馬薩諸塞州坎布里奇市，距輝瑞的疫苗基地僅37公里遠(yuǎn)莫德納（Moderna）也在豪擲重金，流星趕月地準(zhǔn)備他們的新冠終結(jié)者。

莫德納公司是一家僅有10年歷史的生物技術(shù)公司，不過市值已達(dá)數(shù)十億美元，位于其總部附近的龐大藥物生產(chǎn)基地正在火熱招工。他們和輝瑞一樣，都想第一個創(chuàng)造歷史，并賺到巨量的錢。

在爭奪第一名的過程中，雙方都非常清楚彼此的動作，不過二者的行事風(fēng)格大相徑庭。輝瑞與知名度沒那么高的德國生物新科技公司BioNTech合作，但他們在絕大多數(shù)時候都顯得保守中庸，似乎在努力地“克制“公眾的期望值。莫德納方面則不斷通過正面的新聞傳遞樂觀訊號，高管們賣出自己持有的公司股票換來百萬美元的現(xiàn)金入賬，氣吞山河的多輪融資實(shí)況頻繁出現(xiàn)于新聞，比疫苗相關(guān)報道更熱鬧、更密集。

當(dāng)然，輝瑞和莫德納的風(fēng)格差別再大，放到雙方研發(fā)團(tuán)隊共同仰賴的疫苗核心技術(shù)面前都不值一提。沒錯，他們創(chuàng)造歷史的基石都是mRNA技術(shù)。mRNA技術(shù)已經(jīng)發(fā)展了數(shù)十年，在眾多領(lǐng)域擔(dān)負(fù)重任——mRNA療法已被用于治療包括各類腫瘤、囊性纖維化、血友病等在內(nèi)的多種疾病，支撐著各項(xiàng)產(chǎn)業(yè)，而眼下作為新冠疫苗研發(fā)中流砥柱的它正掌控著數(shù)十億美元的產(chǎn)業(yè)資本，以及數(shù)十億人的健康希望。

幾十年來，科學(xué)家一直希望做到“定制”信使RNA，然后以此實(shí)現(xiàn)超凡的應(yīng)用。他們將mRNA理解成人體內(nèi)萬億個細(xì)胞的“配方手冊”。這本冊子的核心思想在于：對合成mRNA進(jìn)行精確的調(diào)整，然后將其注入人體，之后，人體內(nèi)的任意細(xì)胞都可以轉(zhuǎn)化為一座藥物工廠，生產(chǎn)出人體需要的“藥物”。這就是所謂mRNA療法。

然而，將科學(xué)理想轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)現(xiàn)實(shí)比許多人想象的困難得多。盡管mRNA疫苗相比傳統(tǒng)疫苗，生產(chǎn)起來更容易，也更高效，但迄今為止，我們還不曾見到有mRNA疫苗或藥物獲批上市。即便莫德納和輝瑞的新冠疫苗研發(fā)團(tuán)隊已經(jīng)拿出了很有說服力的初期臨床數(shù)據(jù)，但許多專家仍質(zhì)疑mRNA是否真的靠譜。

無論mRNA疫苗成功與否，它們的故事已經(jīng)足夠震撼——從科學(xué)家眼中閃動的驚喜到距離政府批準(zhǔn)僅一步之遙。

mRNA技術(shù)的開創(chuàng)者

30年前的mRNA只是科學(xué)世界里的一潭死水，而首創(chuàng)mRNA技術(shù)的匈牙利科學(xué)家卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó），也在發(fā)現(xiàn)了一片新大陸后進(jìn)入了職業(yè)生涯的死胡同。

卡里科試圖利用mRNA對抗疾病的能力來實(shí)現(xiàn)應(yīng)用，可研究需要成本，于是她在20世紀(jì)90年代四處尋求科研資金，但無論是政府機(jī)構(gòu)還是民間企業(yè)，都果斷拒絕了她——甚至卡里科的同事也不看好她的想法。

BioNTech的高級副總裁卡塔琳·卡里科在家中工作

卡里科的mRNA藍(lán)圖從紙面上看是非常有說服力的：人體依靠數(shù)百萬種微小的蛋白質(zhì)維持自身健康，通過mRNA告訴細(xì)胞要制造哪些蛋白質(zhì)；如果你可以設(shè)計自己的mRNA，那么，你可以自己掌控這個傳達(dá)生產(chǎn)命令的過程，造出你想要的任何一種蛋白質(zhì)——它可以是能逆轉(zhuǎn)罕見疾病的酶，可以是用來修復(fù)受損心臟組織的生長蛋白，也可以是預(yù)防新冠感染的疫苗。

1990年，美國威斯康星大學(xué)的研究人員設(shè)法令mRNA技術(shù)在小鼠體內(nèi)發(fā)揮作用。而卡里科希望走得更遠(yuǎn)。當(dāng)時的她有個大問題要解決：合成的mRNA很容易受到人體自然防御的影響。換句話說，合成mRNA可能會在抵達(dá)靶細(xì)胞之前就被破壞了。而且更糟的是，由此產(chǎn)生的生物破壞可能觸發(fā)免疫反應(yīng)，這使得mRNA療法給某些患者帶來健康風(fēng)險。這是一個重大障礙，時至今日也仍可能掣肘mRNA的應(yīng)用，但卡里科始終堅信她能解決問題。

在賓夕法尼亞大學(xué)任教6年后，1995年，卡里科遭遇降職。她曾多年擔(dān)任正教授，但由于沒有資金支持她在mRNA方面的工作，她的領(lǐng)導(dǎo)覺得沒必要繼續(xù)推進(jìn)這個計劃了?？ɡ锟普f道：“通常，在那種時候，人們只會說再見然后離開，因?yàn)槟翘膳铝??！?/p>

屋漏偏逢連夜雨，被降了級的卡里科又被診斷出癌癥，而她遠(yuǎn)在匈牙利的丈夫又因?yàn)楹炞C問題遲遲來不了美國。她付出了無數(shù)時間和心血來推進(jìn)的工作似乎正從她指間溜走。

卡里科說：“我想去其他地方，或做其他事情。我開始懷疑或許自己不夠出色，不夠聰明。我盡力告訴自己，一切都在這里，我只需要做出更好的實(shí)驗(yàn)?！?/p>

隨著時間推移，卡里科做出了越來越多“更好“的實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過十多年不懈努力，她和自己在賓夕法尼亞州的長期合作者免疫學(xué)家德魯·魏斯曼（Drew Weissman）博士發(fā)現(xiàn)了一種彌補(bǔ)mRNA致命弱點(diǎn)的方法。

前文提到，mRNA的最大絆腳石是合成的mRNA被注入人體后往往會引發(fā)惱人的免疫反應(yīng)——身體感應(yīng)到化學(xué)入侵者，并開始“戰(zhàn)斗”，拒絕資助卡里科的機(jī)構(gòu)也都是因?yàn)檫@個技術(shù)難點(diǎn)而捂緊荷包。卡里科和魏斯曼研究出的解決方案是堿基微調(diào)。

mRNA鏈由核苷酸單體聚合而成，核苷酸由核苷和磷酸組成，核苷又由D-核糖與堿基縮合而成，堿基分腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶（DNA鏈中則為胸腺嘧啶）4種?？ɡ锟坪臀核孤ㄟ^少量堿基替換得到了具備“潛行”能力的合成mRNA——可以潛入細(xì)胞而又不觸發(fā)免疫系統(tǒng)的防御。

賓夕法尼亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)助理教授，經(jīng)常與卡里科合作的諾伯特·帕迪（Norbert Pardi）表示：“這是一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)?？ɡ锟坪臀核孤焉倭坎灰粯拥暮塑占尤氲絤RNA中，實(shí)現(xiàn)了一石二鳥?！?/p>

mRNA與莫德納公司成立

從2005年開始，卡里科和魏斯曼發(fā)表了一系列論文介紹他們的mRNA，盡管這些成果并未引起很多人的關(guān)注，但有兩位關(guān)鍵科學(xué)家在看到他們的研究后，選擇走入mRNA技術(shù)的世界，與卡里科等人一起做點(diǎn)什么。打這兒起，mRNA的醫(yī)學(xué)應(yīng)用開始從藍(lán)圖變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，莫德納和BioNTech的未來也就此奠定。

莫德納的創(chuàng)始人之一德里克·羅西正坐在位于馬薩諸塞州的家中。他于2014年離開了莫德納

其中一位科學(xué)家名叫德里克·羅西（Derrick Rossi），來自加拿大多倫多。當(dāng)2005年讀到第一篇論文時，39歲的他正在斯坦福大學(xué)做干細(xì)胞生物學(xué)的博士后。他認(rèn)為卡里科和魏斯曼的工作已經(jīng)不光是開創(chuàng)性的了，它簡直配得上諾貝爾化學(xué)獎。他說道：“如果有人問我把票投給誰，我會把他們放在首位。這一基礎(chǔ)性的發(fā)現(xiàn)將在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域幫助全世界的人。”

羅伯特·蘭格是麻省理工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程教授，多產(chǎn)科學(xué)家，也是莫德納聯(lián)合創(chuàng)始人

不過當(dāng)羅西于2007年以哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院新任助理教授的身份運(yùn)營自己的實(shí)驗(yàn)室時，他并未想到疫苗這個應(yīng)用方向。當(dāng)時的他只想知道經(jīng)過改造的mRNA能否成為胚胎干細(xì)胞的新來源。

胚胎干細(xì)胞可以變成機(jī)體內(nèi)任意類型的細(xì)胞，這使其有望治療從帕金森病到脊髓損傷的一系列疑難雜癥。然而，胚胎干細(xì)胞研究一直存在倫理問題，原因在于它們?nèi)∽耘咛?。羅西認(rèn)為mRNA有望助其規(guī)避倫理爭議。他的思路是借助改造后的信使RNA對成年細(xì)胞進(jìn)行重編程，令它們能像胚胎干細(xì)胞一樣發(fā)揮作用。

他請實(shí)驗(yàn)室里的一名博士后開展這方面的工作。經(jīng)過一年多的實(shí)驗(yàn)，2009年的一天，博士后把羅西帶到自己工作處的顯微鏡前，后者凝視鏡頭，看到了非同尋常的東西：一堆他理想中的，“能像胚胎干細(xì)胞一樣工作”的細(xì)胞。

羅西興奮地將此喜訊告訴了自己在哈佛醫(yī)學(xué)院的同事蒂莫西·斯普林格（Timothy Springer）。施普林格教授還是一位生物技術(shù)企業(yè)家，他覺察出其中的商業(yè)潛力，于是聯(lián)系了羅伯特·蘭格（Robert Langer）——麻省理工學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)工程教授，多產(chǎn)的發(fā)明家，“最會賺錢的科學(xué)家”。

2010年5月的一個下午，羅西和斯普林格訪問了蘭格的實(shí)驗(yàn)室（位于坎布里奇市）。會面歷時2個小時，其間以及隨后幾天內(nèi)發(fā)生的故事如今看來已是傳奇。當(dāng)然，他們也曾發(fā)生因自負(fù)引起的爭吵。

蘭格是生物技術(shù)領(lǐng)域的佼佼者，也是藥物遞送技術(shù)專家。至少有400家藥品和醫(yī)療設(shè)備公司在使用他的專利。他的辦公室墻壁上掛著他獲得的250項(xiàng)大獎中的眾多獎項(xiàng)，包括被認(rèn)為相當(dāng)于工程界的諾貝爾獎——德雷珀獎。

蘭格意識到這位年輕教授發(fā)現(xiàn)了比干細(xì)胞創(chuàng)新更偉大的東西?！拔艺J(rèn)為您可以創(chuàng)造新藥，創(chuàng)造新疫苗，創(chuàng)造一切。”在他看來，能夠安全潛入細(xì)胞并指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的mRNA前景無可限量，甚至有望挽救數(shù)百萬條生命。

蘭格告訴妻子：“這可能會是歷史上最成功的公司。”雖然這家公司當(dāng)時壓根還沒影。

3天后，羅西向創(chuàng)業(yè)投資公司風(fēng)向標(biāo)合資公司（Flagship Ventures）的高管們做了另一場演講。風(fēng)向標(biāo)公司位于坎布里奇市，由亞美尼亞裔企業(yè)家兼慈善家努巴·阿菲揚(yáng)（Noubar Afeyan）創(chuàng)立和經(jīng)營，其名下有著數(shù)十家生物技術(shù)初創(chuàng)公司。阿菲揚(yáng)的反應(yīng)與蘭格的一樣熱情，他在2015年發(fā)表于《自然》雜志的一篇文章中表示，羅西的創(chuàng)新“瞬間吸引了人們”。

幾個月后，羅西、蘭格、阿菲揚(yáng)以及另一位來自哈佛的研究人員成立了莫德納公司——莫德納之名由來自英文單詞“modified”中的“Mode”與“RNA”組合而成。

羅西袒露斯普林格是第一個打錢的投資者。在莫德納于2012年發(fā)布的一份新聞稿中，阿菲揚(yáng)表示，莫德納的“前景可與30年前起家的最老一批生物技術(shù)公司相提并論——它為制藥廠提供了全新的藥品類別”。

然而，盡管莫德納已為每個創(chuàng)始人賺了數(shù)億美元，可羅西心里很不滿意。他在當(dāng)年10月份接受《波士頓環(huán)球報》采訪時指責(zé)蘭格和阿菲揚(yáng)在宣傳時過于夸大了。專研胚胎干細(xì)胞的他，其實(shí)還并不了解mRNA技術(shù)的全方位潛力，而這兩位似乎比他更清楚該技術(shù)的潛力一般。

羅西于2014年離開了莫德納。他說道：“這完全是胡扯。聽到他們宣傳內(nèi)容的每個人都只是搖頭?！?/p>

阿菲揚(yáng)最近稱贊羅西推進(jìn)了賓夕法尼亞州科學(xué)家們的工作。但他也指出，這只會促使自己和蘭格問這樣一個問題：“你能想到一種能夠幫助你在體內(nèi)制造任何東西的代碼分子嗎？”

蘭格則對媒體表示，羅西“取得了重要發(fā)現(xiàn)”，但幾乎全都集中在“干細(xì)胞方面”。

其他科學(xué)家也將mRNA視為極具潛力的革命性工具。

德國的BioNTech

在萊茵河畔左岸的德國美因茨，一對科研夫婦也創(chuàng)辦了一家生物技術(shù)公司，并對mRNA技術(shù)充滿信心——盡管他們并未怎么考慮用它制備疫苗。

烏古爾·沙因（Ugur Sahin）是土耳其人，他的父親在科隆的一家福特工廠謀得營生，于是全家就此移居德國。沙因的妻子奧茲萊姆·圖雷西（?zlem Türeci）從小便接受醫(yī)學(xué)熏陶，她的父親是一名在天主教醫(yī)院工作的外科醫(yī)生，經(jīng)常把年幼的圖雷西帶進(jìn)醫(yī)院。1990年相識之時，沙因和圖雷西都是薩爾州一所醫(yī)院里的大夫。

這對夫婦一直對免疫療法感興趣。免疫療法利用人體免疫系統(tǒng)對抗癌癥，是近幾十年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最激動人心的創(chuàng)新之一。此外，他們也在探索個性化疫苗的可能性——借助疫苗教會免疫系統(tǒng)消除癌細(xì)胞的方法。

他們是科學(xué)家，同時也身兼企業(yè)家。在共同創(chuàng)立了自己的生物技術(shù)企業(yè)之后，這對夫婦說服了曾投資他們公司的雙胞胎兄弟——托馬斯·斯特朗曼（Thomas Strungmann）和安德烈亞斯·斯特朗曼（Andreas Strungmann）——再成立一家專營mRNA癌癥疫苗研發(fā)的新公司。

它就是BioNTech。公司的美國總部位于坎布里奇市，沙因擔(dān)任首席執(zhí)行官（CEO），圖雷西則為首席醫(yī)療官（CMO）。

身兼美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心教授的沙因表示：“我們是mRNA技術(shù)的領(lǐng)頭羊之一，但我們并不認(rèn)為BioNTech是mRNA技術(shù)公司，它的招牌是免疫療法?！?/p>

與莫德納一樣，BioNTech也啟用了卡里科和魏斯曼的技術(shù)。2013年，他們聘請卡里科擔(dān)任高級副總裁，以幫助監(jiān)督其在mRNA方面的工作。

莫德納和BioNTech的不同

在成立初期，莫德納和BioNTech的運(yùn)作方式大相徑庭。2011年，莫德納聘請斯特凡·班塞爾（Stéphane Bancel）擔(dān)任CEO。

班塞爾稱得上是生命科學(xué)領(lǐng)域的后起之秀。他在哈佛拿到了MBA學(xué)位，同時也是化學(xué)工程師，不過他從本質(zhì)上說是一個商人，而非科學(xué)家。2007年，34歲的他成為法國診斷公司BioMérieux的CEO，但4年后被阿菲揚(yáng)招至莫德納麾下。

2012年的莫德納大放異彩。他們宣布已從風(fēng)險投資家那里籌集到4 000萬美元（盡管距離其產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)還有不少時日）。之后，英國制藥巨頭阿斯利康同意支付莫德納2.4億美元，以獲得數(shù)十種尚未被研發(fā)的mRNA藥物的使用權(quán)。

莫德納不曾發(fā)表任何科學(xué)出版物，也從未公開任何數(shù)據(jù)（關(guān)于新冠疫苗的除外）。然而，它以某種方式說服了投資者和跨國制藥商，令他們相信那些科學(xué)發(fā)現(xiàn)和專業(yè)知識將會改變世界。

首席執(zhí)行官斯特凡·班塞爾坐在辦公室內(nèi)

莫德納改變世界的承諾，以及他們于2018年上市前籌集到的超過20億美元的資金，與其在mRNA療法方面的不斷突破相互印證著。不過研究團(tuán)隊也曾被老大難的技術(shù)問題困擾。在動物實(shí)驗(yàn)中，他們的mRNA治療一度引發(fā)危險的免疫反應(yīng)，為此他們選擇降低藥物劑量，但這樣一來療效就很微弱了。

如果重復(fù)劑量的mRNA毒性太大以致無法被用于人類，那么他們將不得不設(shè)計那種只需注射1～2次即可顯示出效果的藥物——那不就是疫苗嗎？因此，這家生物技術(shù)公司逐漸向疫苗公司靠攏。

相比莫德納，BioNTech獲得的關(guān)注少得多。沙因表示，低調(diào)是公司的基調(diào)。在成立后的5年內(nèi)，BioNTech以沙因口中的“潛艇模式“運(yùn)作。沒有新聞稿，只專注于科學(xué)研究（很大一部分來自他在大學(xué)里的研究）。與莫德納不同，BioNTech從一開始就發(fā)表了許多學(xué)術(shù)論文。

2013年，BioNTech開始顯露其在改變癌癥治療方法上的雄心，并很快與多家大型藥物生產(chǎn)商建立起合作伙伴關(guān)系。公司還設(shè)計出13種寶貴的新型化合物，它們已被投入臨床試驗(yàn)以檢驗(yàn)其治療多種疾病的潛力。當(dāng)然，與莫德納一樣，BioNTech迄今為止并無已獲FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品。

BioNTech于2019年10月上市，當(dāng)時他們募集了1.5億美元，不過等到閉市時，公司市值達(dá)到了34億美元。這個數(shù)字不到莫德納的一半。

CEO沙因依然保持著他學(xué)者式的生活方式。他一直使用大學(xué)的電子郵件地址，不考駕照不開車，每天騎著他那20歲高齡的山地自行車從家里趕到辦公室。

資料來源 STAT