遼寧省重癥新型冠狀病毒肺炎17例臨床特征分析

王 妍 ， 祖太坤 ， 李 丹 ， 戴青荃 ， 王 巖 ， 宋 軍 ， 吳云海 ， 劉 賓 ， 劉勁陽 ，章志丹， 馬曉春， 劉洪艷

冠狀病毒是冠狀病毒科中的一種非片段陽性RNA病毒，目前已知的感染人冠狀病毒共有6種，包括α屬229E、NL63，β屬 OC43、HKU1、 SARSCoV、MERS-CoV[1]。大多數(shù)冠狀病毒感染人體后癥狀均較輕，其中α屬和β屬中的OC43、HKU1主要導致普通感冒樣癥候群，但是 SARS-CoV 和MERS-CoV 感染人體后可引起嚴重的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），文獻報道的SARS-CoV及MERS-CoV 的病死率分別為10%和37%[2-3]。

自2019年12月以來，湖北武漢報告了數(shù)例病因不明的肺炎，隨后波及全國乃至全球[4-5]，世界衛(wèi)生組織（WHO）將其命名為“coronavirus disease 2019（COVID-19）”[6]，中國國家衛(wèi)生健康委員命名為“新型冠狀病毒肺炎”，簡稱“新冠肺炎”。新冠肺炎死亡多發(fā)生在重型、危重型病例中，目前有文獻報道的重癥病例病死率在12.1%[7]，所以對于重型和危重型新冠肺炎患者的救治就顯得尤為重要。本研究對遼寧省多中心收治的重癥病例，進行回顧性分析，所有患者均有明確臨床結局。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入2020年1月22日－3月1日入住遼寧省2所新冠肺炎集中收治醫(yī)院確診新冠肺炎的患者，確診及分型標準依照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》執(zhí)行[8]，呼吸道標本或血液標本經(jīng)實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）核酸陽性。本組收治17例患者中15例屬重型，2例屬危重型。

1.2 研究方法

回顧性分析重癥新冠肺炎患者的流行病學、人口統(tǒng)計學、臨床表現(xiàn)、實驗室及放射科檢查結果、治療、預后轉歸資料。臨床結局隨訪至2020年3月16日。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有統(tǒng)計學分析均使用SPSS 17.0版軟件進行。計量資料描述為中位數(shù)及范圍，計數(shù)資料描述為頻數(shù)及百分比。

2 結果

2.1 一般情況

17例中男10例，女7例。年齡26～87歲，中位年齡50歲。3例有吸煙史。7例伴有慢性基礎疾病，其中2例高血壓，2例2型糖尿病，1例動脈粥樣硬化性心臟病，1例慢性支氣管炎，1例為雙側股骨頭壞死的長期臥床患者。

2.2 流行病學史

由湖北省輸入7例，其他省輸入4例，本地感染6例。1例危重型與2例重型有親屬關系，為家族聚集性感染，其他14例間無相互接觸或親屬關系，但17例重癥患者與2所醫(yī)院收治的確診病例存在8簇家族聚集感染。湖北省輸入病例中，包括高鐵列車員、武漢當?shù)芈殕T、個體經(jīng)營者，6例否認華南海鮮市場暴露史，1例危重型病例居住地離華南海鮮市場3 km，否認去過該市場。其他省病例均有高鐵站、機場等人群密集場所逗留史。

2.3 臨床表現(xiàn)

17例患者均存在發(fā)熱，伴咳嗽13例，呼吸急促10例，乏力9例，肌肉酸痛8例，鼻塞/咽痛/流涕6例，惡心嘔吐3例，腹瀉2例。起病至確診時間1～12 d，中位數(shù)4 d。除1例死亡外，其他患者發(fā)熱持續(xù)時間7～16 d，中位時間10.5 d；熱退時間在發(fā)病后第8～17天，中位時間第11天。發(fā)病至出現(xiàn)呼吸困難/呼吸急促時間1～15 d，中位時間8 d。

17例患者在病程中序貫器官衰竭（SOFA）評分較基線提升2分以上（包含2分），發(fā)生在發(fā)病第4～18天，中位時間第10天。6例病程中出現(xiàn)呼吸衰竭，5例出現(xiàn)不同程度ARDS。

2.4 實驗室和影像學檢查

入院首次實驗室檢查報告，血常規(guī)白細胞計數(shù)升高5例、正常12例，淋巴細胞計數(shù)絕對值降低12例、正常5例。13例CRP升高。所有患者入院時均無PCT升高。9例出現(xiàn)輕度肝功能損傷，以轉氨酶升高為主，低蛋白血癥1例。入院時無腎臟損傷病例。肌酸激酶升高2例，乳酸脫氫酶升高7例。D-二聚體升高4例。

所有患者淋巴細胞計數(shù)隨病程均先降后升，15例低于正常值范圍，下降極值出現(xiàn)在發(fā)病第4～18天，中位數(shù)第12天。14例發(fā)生不同程度肝損傷，13例僅表現(xiàn)為轉氨酶升高， 2例伴有總膽紅素升高，發(fā)生在發(fā)病第2～19天，中位數(shù)第9.5天。低蛋白血癥5例，發(fā)生在發(fā)病第7～20 d，中位數(shù)第17 d。1例出現(xiàn)輕度腎損傷，發(fā)生在發(fā)病第5天。15例檢測肌酸激酶，5例升高，發(fā)生在發(fā)病第4～16天，中位數(shù)第12天。未發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白升高患者。乳酸脫氫酶升高6例，出現(xiàn)在發(fā)病后第6～13天，中位數(shù)第11天。13例出現(xiàn)不同程度D-二聚體升高，高峰時間在發(fā)病第7～29天，中位數(shù)第13.5 天。

所有患者均在入院及病程中監(jiān)測胸部CT變化。1例典型患者，入院時診斷為輕型病例，肺部未見明確炎性改變，隨著病情進展肺部出現(xiàn)磨玻璃影并且范圍迅速擴大、衍變，經(jīng)抗病毒、氧療等綜合治療后，肺部影像逐漸見好轉。肺部影像學特點：①起病時，無明顯改變；②早期，病變局限，呈斑片狀、亞段或節(jié)段性磨玻璃影（圖1）；③進展期，病灶增多、范圍擴大，累及多個肺葉，部分病灶實變，磨玻璃影與實變影或條索影共存，病變內(nèi)血管影增粗，細支氣管擴張，有時會出現(xiàn)“鋪路石征”；④重癥期，病灶進一步擴大，可呈彌漫性病變，實變影為主，合并磨玻璃影，多伴條索影，支氣管充氣征（圖 2）；⑤治療吸收期，實變影、磨玻璃影、“鋪路石征”逐漸吸收；⑥恢復期，雙肺遺留磨玻璃影、索條影、網(wǎng)狀影緩慢吸收、消散（圖3）。

2.5 治療

圖1 感染早期肺部CT表現(xiàn)Figure 1 Chest CT image of early-stage COVID-19

圖2 重癥期肺部CT表現(xiàn)Figure 2 Chest CT image of severe COVID-19 case

圖3 恢復期肺部CT表現(xiàn)Figure 3 Chest CT image of patient in convalescent period

所有患者均接受吸氧治療，接受治療時間為發(fā)病第1～16天，中位數(shù)第3天，氧療持續(xù)時間1～41 d，中位數(shù)13.5 d。單純低流量吸氧5例，使用經(jīng)鼻濕化高流量吸氧（有或沒有低流量吸氧）10例；1例危重型先后采用鼻導管低流量、經(jīng)鼻濕化高流量、無創(chuàng)呼吸機、有創(chuàng)呼吸機、體外肺膜氧合（ECMO）呼吸支持；另1例危重型病例使用低流量吸氧及有創(chuàng)呼吸機輔助通氣至最終死亡。

所有患者均接受抗病毒治療，包括洛匹那韋/利托那韋、α干擾素，阿比多爾、磷酸氯喹。單用洛匹那韋/利托那韋7例，單用阿比多爾3例，7例聯(lián)合使用包含上述中2種抗病毒藥物。

15例患者在住院過程中使用抗菌藥物治療，其中4例已在確診新冠肺炎前開始使用左氧氟沙星、莫西沙星。另11例在確診為重型/危重型后，單一使用莫西沙星6例，4例使用2種以上廣譜抗菌藥物，包括利奈唑胺、美羅培南、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉；開始使用抗菌藥物時間在發(fā)病第1～17天，中位數(shù)第5天，使用總時間2～30 d，中位數(shù)9 d。1例危重型患者病程中使用抗真菌類藥物，使用卡泊芬凈70 mg/d，共7 d。所有病例均因?qū)嶒炇疑锇踩珕栴}，未行細菌、真菌病原學檢測，抗菌藥物使用根據(jù)患者臨床癥狀、炎癥指標變化等由專家組根據(jù)臨床經(jīng)驗選擇應用。有8例使用糖皮質(zhì)激素治療，最大劑量為1.19 mg·kg-1·d-1，開始使用在發(fā)病第2～13天，中位數(shù)第10天，使用時間3～28 d，中位數(shù)17.5 d。有3例使用丙種球蛋白，均在起病1周內(nèi)使用。10例病程中應用胸腺肽類藥 物。

2.6 轉歸

截至2020年3月16日，17例患者治愈出院16例，死亡1例。出院患者的住院天數(shù)14～42 d，中位數(shù)22 d。1例危重型患者在確診后第2天突發(fā)呼吸心跳驟停死亡。治愈出院患者發(fā)病至病毒核酸陰轉時間（咽拭子、痰液RT-PCR檢測）14～50 d，中位數(shù)27 d。

3 討論

17例重癥患者以異地輸入為主，有7例存在慢性基礎疾病，中位年齡50歲。研究顯示新冠肺炎患者中，重癥組與非重癥組組間年齡差異有統(tǒng)計學意義，重癥組合并基礎疾病的比例高于非重癥組且差異有統(tǒng)計學意義[9]。提示老年人和存在基礎疾病者發(fā)生新冠肺炎重型、危重型的風險更高，年齡的增加與死亡有關[10]。而本組轉歸較大可能與患者的中位年齡構成有關。

所有患者起病均有發(fā)熱癥狀，其次為咳嗽、呼吸急促、伴或不伴有乏力、肌肉酸痛、鼻塞 /咽痛/流涕等，發(fā)生和持續(xù)時間與其他報道相似 [9， 11]。

實驗室指標中所有患者的淋巴細胞計數(shù)均呈早期下降、隨病情改善后回升，下降極值出現(xiàn)在發(fā)病后第12天。在Zhou等[10]研究中，生存者的淋巴細胞計數(shù)在發(fā)病后第7天最低，并在住院期間得到改善，而死亡病例呈嚴重的淋巴細胞計數(shù)減少，直到死亡。研究因為僅納入重型、危重型病例，故而淋巴細胞極值出現(xiàn)的時間延后。

目前認為新冠肺炎早期出現(xiàn)的肝損傷，首先考慮由病毒感染的直接損傷和誘導體內(nèi)的炎性反應所致，對于治療中發(fā)生的肝損傷，可能由抗病毒治療和中藥治療所致[12]，所以應根據(jù)肝損傷發(fā)生的時間和程度，停用可疑的肝損傷藥物，調(diào)整治療方案。白蛋白在一般急性或輕度肝損傷中可無明顯下降，本組共有5例出現(xiàn)低蛋白血癥。低蛋白血癥可能與重癥患者蛋白質(zhì)消耗過多、腹瀉丟失以及攝入減少等有關[13]，針對此情況，給予患者必要營養(yǎng)支持，可酌情補充免疫球蛋白、白蛋白，以提高機體的免疫力。

目前認為無論有無心血管系統(tǒng)基礎疾病，心肌損傷標志物的異常升高廣泛存在于新冠肺炎確診患者中，且與病情進展和預后密切相關[14]。在本研究中，5例心肌酶升高，發(fā)生中位時間12 d，乳酸脫氫酶升高6例，出現(xiàn)在第11天。本組未發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白升高病例，這可能也是預后結局較好的原因之一。

本組有13例出現(xiàn)不同程度D-二聚體升高，高峰時間發(fā)生在第13.5天。既往的文獻顯示，約90%肺炎住院患者凝血活性增加，表現(xiàn)為D-二聚體水平增高[15]。在Zhou等[10]的研究報道中，D-二聚體大于1 μg/L與新冠肺炎的死亡有關，可能的機制為：急性炎性反應導致動脈粥樣硬化斑塊的破裂，誘導促凝因子以及血流動力學改變，從而導致缺血和血栓形成。因此在對重癥新冠肺炎的救治中，應及時評估發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風險，對高危者實施有效的預防，警惕肺血栓的發(fā)生，及時給予相應治療。

SOFA評分是膿毒癥和膿毒性休克的良好診斷指標，反映多器官功能障礙的狀態(tài)和程度。通常認為細菌感染是膿毒癥的主要原因，但病毒感染也會導致膿毒綜合征。在Zhou等[10]的研究中，入院時SOFA評分較高是住院死亡的相關因素之一。本研究中，所有患者病程中均有SOFA評分較基線升高2分，說明所有病例均有膿毒癥表現(xiàn)，但未出現(xiàn)膿毒性休克。

重型和危重型新冠肺炎患者的肺部CT影像學典型改變是雙側多灶性斑片狀磨玻璃影，隨著病情的進展，可出現(xiàn)雙肺多發(fā)性小葉和節(jié)段性實變，且影像學異常比非重癥患者更為明顯[16]。本研究中，所有患者的肺部影像學均符合典型的病毒性肺炎表現(xiàn)。重癥患者肺部CT變化往往早于臨床表現(xiàn)。治療后肺CT表現(xiàn)逐漸好轉，但在出院后第2周及第4周復查時，肺部仍可見磨玻璃影的改變，所以對于確診患者應在臨床觀察的同時及時復查肺部CT，以便發(fā)現(xiàn)病情變化。

所有患者在發(fā)病后第3天接受氧療，而發(fā)病至出現(xiàn)呼吸困難中位時間為8 d，提示在患者主觀感受呼吸困難前，已經(jīng)需要氧氣支持治療。專家共識[17]建議對于呼吸頻率≥30次/min 和/或自然呼吸下血氧飽和度≤93% 的新冠肺炎患者應立即開始 5 L/min的初始氧療。研究表明，經(jīng)鼻濕化高流量吸氧在急性低氧型呼吸衰竭患者中是安全有效的，可以降低有創(chuàng)通氣患者的比例[18]。

有效的抗病毒治療可以改善新冠肺炎的療效，目前推薦的抗病毒藥物有洛匹那韋/利托那韋、α干擾素，阿比多爾、磷酸氯喹。但在洛匹那韋/利托那韋治療重癥新冠肺炎患者的隨機對照研究中顯示，兩藥沒有明顯臨床改善作用，也沒有降低死亡率[19]。其他藥物如瑞德西韋正在進行隨機臨床試驗。

糖皮質(zhì)激素用于治療重型病毒性肺炎一直存在爭議，但有研究顯示，中低劑量糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療未延長新冠肺炎患者的病毒清除時間[20]。而重癥新冠肺炎患者出現(xiàn)肺水腫和肺透明膜形成，提示ARDS[21]。使用糖皮質(zhì)激素可以減輕或阻止ARDS進展。本研究中共有8例使用糖皮質(zhì)激素治療，開始使用中位時間在發(fā)病后第10天（第2～13天），使用時間3～28 d，中位數(shù)17.5 d。使用時間較長主要是因為激素逐漸減量使用的原因。截至2020年3月16日，尚未發(fā)生嚴重不良反應，但因時間較短尚需進一步追蹤評估。

本組有11例在確診后使用抗菌藥物，包括單藥使用6例，聯(lián)合使用5例。聯(lián)合使用抗菌藥物主要應用在住院時間長、有創(chuàng)操作、可能發(fā)生醫(yī)院感染的病例中。因生物安全問題未行相關病原學檢測，可根據(jù)所在科室的細菌流行病學選用抗菌藥 物。

除1例死亡病例外，其他16例患者在符合以下條件時給予咽部、痰液病毒核酸檢測：①體溫恢復正常3 d以上；②呼吸道癥狀明顯好轉；③肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善。發(fā)病至核酸陰轉時間14～50 d，中位數(shù)27 d，與已報道的20 d差異較大[9]，原因是本組患者全部是重型、危重型病例，且沒有短間距的持續(xù)采樣。

綜上，重癥患者有發(fā)熱持續(xù)時間長，淋巴細胞計數(shù)早期下降、隨病情改善后回升的表現(xiàn)，病程中嚴密監(jiān)測肝功能、心肌損傷指標、D-二聚體，并及時干預，以預防不良事件的發(fā)生，針對重癥患者的長期消耗，應給予必要營養(yǎng)支持，可酌情補充免疫球蛋白及白蛋白，以提高機體的免疫力。在患者主觀感受呼吸困難前已經(jīng)需要氧氣治療，目前經(jīng)鼻濕化高流量吸氧可以滿足大部分患者的氧氣供應，一定程度可以避免有創(chuàng)插管等操作。目前仍建議重癥病例應用抗病毒藥物治療，小劑量的糖皮質(zhì)激素可以減輕肺部滲出、改善ARDS，且短期使用未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。在目前國家聯(lián)防聯(lián)控的機制下，遼寧省能夠做到早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早治療重癥新冠肺炎病例，重癥患者死亡率較低。