血液病患者合并血流感染74例臨床分析

周 云， 李享宸， 宋光彩， 吳春農(nóng)

血液病患者由于疾病本身特點(diǎn)，病程中需要使用激素、免疫抑制劑、化療及合并粒細(xì)胞缺乏等因素，感染是血液病患者最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致治療失敗和死亡的主要原因。感染的部位主要是血流感染，其發(fā)生率高達(dá)10%～20%，總體病死率也較高[1-4]。早期經(jīng)驗(yàn)選用敏感抗菌藥物預(yù)防和治療可以極大地降低患者的感染率及死亡率。但是由于各醫(yī)院、各科室及不同病房之間的病原菌存在較大的差異，耐藥情況也存在差異。了解本科室病原菌的分布及耐藥情況，可以指導(dǎo)臨床經(jīng)驗(yàn)用藥?，F(xiàn)將我院血液科2015年1月1日－2019年12月31日的血液病患者血流感染情況、病原菌分布、耐藥情況及預(yù)后因素進(jìn)行回顧性分析，以指導(dǎo)臨床用藥及預(yù)后判斷。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例來源 采用回顧性調(diào)查方法，分析2015年1月1日－2019年12月31日涼山州第一人民醫(yī)院血液科血液病患者資料，總結(jié)經(jīng)血培養(yǎng)確診的74例血流感染患 者臨床經(jīng)過。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 血流感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國衛(wèi)生部2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》，在臨床診斷的基礎(chǔ)上，符合下述兩條之一即可診斷：①血培養(yǎng)分離出病原微生物，若為常見皮膚定植菌，如類白喉棒狀桿菌、腸桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌 、丙酸桿菌等，需在不同時間采血有2次或多次培養(yǎng)陽性；②血液和/或骨髓培養(yǎng)中檢測到病原體的抗原物質(zhì)[5]。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 因懷疑血流感染，在患者畏寒寒戰(zhàn)以及抗菌藥物使用之前，按照操作規(guī)范采集標(biāo)本，每次采集二份，分別從不同的部位采集，每份標(biāo)本采集量為8～10 mL，注入血培養(yǎng)瓶，充分搖勻后，送檢需氧及厭氧培養(yǎng)。

1.2.2 病原菌鑒定、培養(yǎng)方法及藥敏試驗(yàn) 應(yīng)用德國西門子MicroScan公司W(wǎng)alkAway 96全自動血培養(yǎng)儀及配套培養(yǎng)瓶進(jìn)行培養(yǎng)，分離所得病原菌采用德國西門子MicroScan公司W(wǎng)alkAway 96的MicroScan分析系統(tǒng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)檢測。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌ATCC 29213和銅綠假單胞菌ATCC 27853，均由我院臨床檢驗(yàn)中心提供。根據(jù)美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）的標(biāo)準(zhǔn)[6]及常見細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)報告規(guī)范中國專家共識[7]進(jìn)行藥敏結(jié)果判讀。

1.2.3 資料收集 收集74例患者的血培養(yǎng)結(jié)果、藥敏試驗(yàn)結(jié)果以及28 d內(nèi)的生存情況，將死亡患者作為死亡組，生存患者作為對照組。同時收集患者的臨床資料[年齡、合并基礎(chǔ)疾病、民族、疾病的治療階段，血清白蛋白、降鈣素原（PCT）]進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素分析。

1.2.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，病原菌分布采用頻率分布進(jìn)行統(tǒng)計描述，藥物敏感性采用頻率進(jìn)行統(tǒng)計描述。預(yù)后危險因素單因素分析采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；將單因素分析得出的P＜0.05變量納入logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 臨床特征

74例患者中男36例，女38例，平均年齡50歲（16～89歲）；漢族53例，彝族17例，藏族4例。合并基礎(chǔ)疾?。撼踉\血液病20例，初診合并基礎(chǔ)疾病15例，復(fù)發(fā)難治腫瘤患者22例，鞏固化療8例，合并HIV感染2例，合并丙型病毒性肝炎1例，免疫抑制劑治療6例。血液疾病構(gòu)成：急性髓系白血?。ˋML）26例，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）13例，多發(fā)性骨髓瘤12例，骨髓增生異常綜合征（MDS）9例，非霍奇金淋巴瘤8例，慢性重型再生障礙性貧血6例。74例患者發(fā)生血流感染28 d內(nèi)死亡16例，死亡患者多為老年、合并基礎(chǔ)疾病者，死亡組患者的血清白蛋白較對照組低，PCT水平高于對照組。

2.2 病原菌構(gòu)成

總計分離出病原菌74株，細(xì)菌分布以革蘭陰性菌為主，52株（70.3%），其次是革蘭陽性菌和真菌，分別為19株（25.7%）和3株（4.1%）。前五位致病菌分別為大腸埃希菌29株（39.2%）、肺炎克雷伯菌11株（14.9%）、金黃色葡萄球菌5株（6.8%）、屎腸球菌3株（4.1%）和陰溝腸桿菌3株（4.1%）。見表1。

表1 血流感染細(xì)菌分布及構(gòu)成比Table 1 Distribution of the pathogens isolated from bloodstream infections

2.3 細(xì)菌耐藥情況

革蘭陰性菌中的大腸埃希菌對青霉素類、頭孢菌素類抗生素均有不同程度的耐藥，耐藥率大于50.0%，而對頭孢西丁及含 β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑具有較高的敏感率，對阿米卡星、碳青霉烯類及替加環(huán)素耐藥率為0。肺炎克雷伯菌對頭孢菌素類顯示有良好的敏感率，但對氨芐西林的耐藥率較高，耐藥率為81.8%，對阿米卡星、碳青霉烯類及替加環(huán)素耐藥率為0。陰溝腸桿菌對青霉素類，第一、第二代頭孢菌素有較高的耐藥率，而對第三代頭孢菌素有較高的敏感率，對阿米卡星、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯類及替加環(huán)素耐藥率為0。見表 2。

革蘭陽性菌中常見的5株金黃色葡萄球菌和3株屎腸球菌對多數(shù)抗菌藥物均敏感，其中對達(dá)托霉素、莫西沙星、四環(huán)素、萬古霉素及利奈唑胺顯示有良好的敏感率。5株金黃色葡萄球菌對青霉素、紅霉素、克林霉素均耐藥，3株屎腸球菌對利福平均耐藥，其中1株對萬古霉素耐藥。見表3。

2.4 預(yù)后相關(guān)危險因素單因素分析

74例血流感染患者28 d內(nèi)死亡16例，占21.6%。對預(yù)后相關(guān)危險因素（年齡、民族、合并基礎(chǔ)疾病、疾病治療狀態(tài)、PCT及白蛋白水平）采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。結(jié)果提示：病死率在不同年齡（P=0.015）、PCT水平（P=0.015）、白蛋白水平（P=0.034）及是否合并基礎(chǔ)疾病（P=0.006）方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表2 革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥情況Table 2 Resistance profile of gram-negative bacterial strains to antimicrobial agents[ n （%）]

表3 革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥情況Table 3 Resistant gram-positive strains isolated from bloodstream infections

表3（續(xù)）Table 3（continued）

2.5 預(yù)后相關(guān)因素多因素logistic回歸分析

將單因素分析得出P＜0.05的預(yù)后相關(guān)危險因素進(jìn)行多因素logistics回歸分析，其中包括年齡、合并基礎(chǔ)疾病、PCT及白蛋白水平。將變量進(jìn)行賦值：無基礎(chǔ)疾病為0，有基礎(chǔ)疾病為 1；PCT ＜2.0 μg/L為0，PCT≥2.0 μg/L為 1；白蛋白 ≥30.0 g/L為0，白蛋白＜30.0 g/L為1；年齡＜70歲為0，反之為1。

表4 血液病患者合并血流感染預(yù)后相關(guān)危險因素單因素分析Table 4 Univariate analysis of prognostic factors for the outcome of hematological patients complicated with bloodstream infection

合并基礎(chǔ)疾病的患者發(fā)生血流感染后28 d內(nèi)死亡的概率是無基礎(chǔ)疾病的8.059倍，P=0.014，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；PCT≥2.0 μg/L的患者發(fā)生血流感染28 d內(nèi)死亡的概率是PCT＜2.0 μg/L患者的37.921倍，P＜0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；白蛋白 ＜30.0 g/L的患者發(fā)生血流感染28 d內(nèi)死亡概率是白蛋白≥30.0 g/L的7.163倍，P=0.041，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析結(jié)果顯示：合并基礎(chǔ)疾病、PCT升高（≥2.0 μg/L）及白蛋白降低（＜30.0 g/L）是涼山地區(qū)血流感染28 d內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)后危險因素。見表5。

3 討論

血液病患者常因粒細(xì)胞缺乏，激素、化療、免疫抑制劑等應(yīng)用易繼發(fā)感染而威脅生命。了解血液病患者感染的病原菌分布及其流行變遷的趨勢，同時兼顧患者的預(yù)后因素評估對于提高大部分感染患者治療的準(zhǔn)確性具有重要意義。本研究顯示，2015年1月1月－2019年12月31日我院血液科血液病患者血流感染細(xì)菌分布以革蘭陰性菌為主，占70.3%，其次是革蘭陽性菌和真菌，分別占25.7%和4.1%。前五位致病菌分別為大腸埃希菌（39.2%）、肺炎克雷伯菌（14.9%）、金黃色葡萄球菌（6.8%）、屎腸球菌（4.1%）及陰溝腸桿菌（4.1%）。與2018年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測報道一致[2]。

表5 血液病患者合并血流感染預(yù)后危險因素多因素logistics回歸分析Table 5 Logistics regression analysis of prognostic factors for the outcome of hematological patients complicated with bloodstream infection

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是導(dǎo)致近年四川省腫瘤患者感染的主要病原菌。耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，這些細(xì)菌對第一、二代頭孢菌素具有較高的耐藥率；大腸埃希菌對第三代頭孢菌素的耐藥率也高于 50% ，肺炎克雷伯菌的敏感率稍高，耐藥率低于30%；二者對碳青霉烯類抗生素以及含 β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑具有較高的敏感率，可考慮作為經(jīng)驗(yàn)用藥[8-11]。本組資料結(jié)果顯示，本院血液病合并感染中也是以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，對碳青霉烯類抗生素以及含 β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑具有較高的敏感率。陰溝腸桿菌均無對亞胺培南、美羅培南、厄他培南及替加環(huán)素耐藥的現(xiàn)象。革蘭陽性菌感染以金黃色葡萄球菌及屎腸球菌為主，對多數(shù)抗菌藥物耐藥，但對達(dá)托霉素、莫西沙星、四環(huán)素、萬古霉素及利奈唑胺顯示了良好的敏感性，有1株屎腸球菌對萬古霉素耐藥，對利奈唑胺尚無耐藥發(fā)生。真菌感染率較低，但仍需繼續(xù)監(jiān)測。

本研究通過綜合患者年齡、合并基礎(chǔ)疾病、民族、疾病治療的狀態(tài)、PCT及白蛋白水平進(jìn)行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血流感染患者在不同的年齡組、合并基礎(chǔ)疾病、PCT及白蛋白水平間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析顯示：合并基礎(chǔ)疾病、高PCT水平及低白蛋白水平是我院血液病患者血流感染28 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素。本研究中，合并基礎(chǔ)疾病多為2型糖尿病，糖尿病合并血液病的血流感染患者死亡率明顯高于對照組。糖尿病患者血糖過高有利于細(xì)菌繁殖，國內(nèi)多個研究也顯示有類似結(jié)果[12-13]。正常生理情況下，PCT水平＜0.05 μg/L。全身性炎性反應(yīng)時，免疫活性細(xì)胞進(jìn)行黏附交流，促進(jìn)炎性反應(yīng)及PCT大量釋放[14]。國內(nèi)外研究表明，免疫功能正常的患者，PCT在全身細(xì)菌感染時異常增高，在病毒感染及局部炎癥時升高并不顯著，是全身性細(xì)菌感染鑒別診斷的重要指標(biāo)[15]。國內(nèi)顧閏夏等[16]的研究顯示當(dāng)血清PCT升高至2.0～＜10.0 μg/ L或 ≥10.0 μg/L時，患者發(fā)生感染相關(guān)死亡的比例甚至高達(dá)25.0%或33.3%，需要引起臨床高度重視。研究顯示，血清PCT水平升高是患者發(fā)生感染性休克及感染相關(guān)死亡的獨(dú)立危險因素。白蛋白是由肝細(xì)胞合成，低白蛋白血癥可導(dǎo)致水腫，加重感染。本組資料顯示低白蛋白血癥組的死亡率更高（P=0.034）。多因素logistic回歸分析顯示：低白蛋白血癥是我院血流感染28 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素，與國內(nèi)多個研究結(jié)果一致[17-18]。

綜上所述，我院血液病患者合并感染的病原菌與2018年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測及四川省腫瘤患者感染報道一致，仍以革蘭陰性菌為主，且以大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌為主，耐藥性分析顯示，目前尚無明顯耐藥發(fā)生。因血液病患者自身免疫力及治療過程的特殊性，更需要加強(qiáng)血液科與微生物室的溝通，指導(dǎo)臨床合理選用抗生素，以減少患者危重感染的發(fā)生，避免耐藥菌的出現(xiàn)。臨床工作中不僅要對醫(yī)院感染的病原菌流行情況進(jìn)行了解，更要緊密結(jié)合臨床資料綜合判斷以指導(dǎo)治療，降低血流感染的死亡率。