運動介導腸道微生物-腸-腦軸調(diào)控神經(jīng)功能的機制

余 鋒，賈芳芳，2，徐 帥，汪君民，張憲亮

（1.淮陰師范學院體育學院，江蘇淮安223300；2.蘇州大學體育學院，江蘇蘇州215021；3.山東大學體育學院，山東濟南250061）

腸道微生物與腸-腦軸及其與神經(jīng)相關功能的研究近年來受到廣泛關注。腸道微生物與其寄居的腸道微生態(tài)環(huán)境在機體健康維護和疾病發(fā)展中的作用不容忽視。腸道微生態(tài)的失調(diào)是許多疾病的關鍵誘因，包括與其直接發(fā)生聯(lián)系的消化系統(tǒng)疾病、與其存在間接關聯(lián)的心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等疾病。腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）通過一系列中間神經(jīng)通路相聯(lián)系，腸道微生態(tài)的改變可通過ENS影響CNS的活動，進而參與神經(jīng)功能的調(diào)控過程，如心理、行為、認知、情感和神經(jīng)疾?。?］等。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)環(huán)境的失調(diào)與阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）［2］、帕金森?。≒arkinson's Disease，PD）［3］、亨廷頓病（Huntington's Disease，HD）［4］和 多 發(fā) 性 硬 化 癥（Multiple Sclerosis，MS）［5］等神經(jīng)功能障礙性疾病密切相關。運動科學研究證實，科學的運動干預可促進腦高級功能，延緩神經(jīng)功能障礙［6］，改善AD 患者的學習記憶、降低其患病風險［7-8］，優(yōu)化 PD 患者［7，9］和 HD患者［10-11］的記憶能力、步態(tài)和肌肉力量，改善其運動能力。然而，運動干預能否通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境進而通過腸-腦軸的聯(lián)絡促進神經(jīng)功能、緩解或改善神經(jīng)退行性疾病，目前尚無確切結(jié)論。筆者基于腸道微生物-腸-腦軸理論，分析運動介導腸道微生物調(diào)控神經(jīng)功能相關的研究，探討腸道微生物在運動干預改善神經(jīng)功能中的作用機制。

1 腸道微生物、腸-腦軸與神經(jīng)功能

1.1 腸道微生物與腸-腦軸

人類腸道中的微生物約 1013～1014個［12］，與人體細胞總數(shù)相比，分布在體內(nèi)和體表的微生物數(shù)量更加龐大。寄生于腸道的微生物群落已進化成為與其宿主具有共生關系的整體，介入宿主的整個生命過程。腸道微生物群總基因數(shù)約為人類總基因數(shù)的150 倍以上［13］。腸道壁內(nèi)具有眾多可感知腸道內(nèi)環(huán)境變化的神經(jīng)細胞，能根據(jù)腸道理化環(huán)境的改變進而自主調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的代謝與內(nèi)分泌等活動，被稱為腸道神經(jīng)系統(tǒng)或“腸腦”，也被稱為“機體的第二大腦”［14］。

美國學者于19 世紀末最早提出了“腸腦”的概念，使腸道系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)之間的關聯(lián)進入學界。在1981年意大利佛羅倫薩召開的國際會議上，正式提出了腦-腸軸（brain-gut axis）［15］的概念。在腦-腸軸的研究基礎上，2011年一個新的概念——微生物-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis）［16］被提出來，為探析腸道微生物與腦健康和神經(jīng)系統(tǒng)的病因關系提供了新的方向。隨著相關研究的展開，腸-腦之間的生物學關聯(lián)逐漸深入。微生物-腸-腦軸將腸道微生物與腸道、神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上串聯(lián)起來，發(fā)揮介導腸道功能、神經(jīng)功能和神經(jīng)疾病的作用［17-19］，為腸-腦健康的維持與疾病的干預找到了新的思路和靶標。

1.2 腸道微生物與神經(jīng)功能

“不健康的腸道”可能導致“不健康的大腦”［18］，腸道微生物群失衡（或腸道失調(diào)）是導致神經(jīng)退行性變的重要誘因［20］。定植于腸道的微生物群可影響宿主的營養(yǎng)狀況和腦高級功能［21］，微生物群的多樣性和均衡性可促進健康、改善腦的學習記憶能力和機體行為的靈活性［22］。臨床研究和動物實驗［23］均證明，腸道微生物與神經(jīng)功能的關系在神經(jīng)與精神疾病的發(fā)展中起重要作用，而微生物失衡及其多樣性異常與學習記憶能力損害高度相關。腸道微生物群的構(gòu)成與諸多因素關系密切，是胃腸道內(nèi)輔助消化、營養(yǎng)物質(zhì)攝取、合成、吸收及代謝物排泄等過程的調(diào)節(jié)者。同時，腸道微生物可通過與病原微生物競爭營養(yǎng)素、產(chǎn)生抗菌素等途徑保護腸上皮完整，增強腸道的免疫功能［24］。腸道微生物群的失衡可導致腸道完整性缺失及功能受損，致使腸道通透性增加和腸道炎癥，破壞腸道微生態(tài)，進而通過腸道與中樞之間的神經(jīng)聯(lián)系、免疫炎癥因子、腸道代謝產(chǎn)物及通過下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸調(diào)節(jié)的腸道內(nèi)分泌功能等途徑，引起腸-腦軸間的信息傳遞障礙和神經(jīng)功能異常［25］，誘發(fā)相關神經(jīng)退行性疾?。?6］。

腸道功能失調(diào)可導致神經(jīng)功能障礙［27］，腸道微生物的缺乏可致使無菌小鼠學習記憶能力的顯著性缺陷［28］，表明腸道微生物與腸-腦聯(lián)絡及其與神經(jīng)功能之間存在重要關聯(lián)。腸道微生物具有高度復雜性、多樣性和一定的自我恢復能力，在不同個體間以及在健康和疾病等不同身體狀態(tài)下，腸道微生物均存在一定的差異［24］。腸道微生物群亦是一個多變性的微生態(tài)系統(tǒng)，不斷受到機體內(nèi)外環(huán)境，如運動、飲食、應激或使用抗生素等的影響而發(fā)生變化（圖1）。人體研究和動物實驗均發(fā)現(xiàn)，運動干預可通過介導腸道微生物群而調(diào)控機體的健康狀態(tài)或疾病發(fā)展，尤其可通過調(diào)控神經(jīng)功能而抑制神經(jīng)疾病。腸道微生物所構(gòu)成的多變性微生態(tài)系統(tǒng)，為神經(jīng)功能的運動調(diào)控提供了新興干預靶點。

圖1 影響腸道微生物的因素及其對神經(jīng)功能的影響示意Figure 1 Factors affecting gut microbiota and their effects on nervous function

2 運動介導腸道微生物改善神經(jīng)功能的可能機制

腸道微生物與神經(jīng)系統(tǒng)存在直接或間接的聯(lián)系：腸道是微生物生存與代謝的場所，腸道微生物是機體免疫調(diào)控的重要參與者，可分泌炎性細胞因子，直接或間接影響神經(jīng)炎癥狀態(tài)；腸道還是機體的重要消化場所，具有內(nèi)分泌功能，可分泌神經(jīng)遞質(zhì)作用于神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)過程；腸道系統(tǒng)具有豐富的腸道壁內(nèi)神經(jīng)，通過迷走神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)建立聯(lián)系，傳遞腸-腦信息溝通。因此，腸道功能及其微生物群的穩(wěn)態(tài)可影響神經(jīng)功能，規(guī)律的運動干預可通過調(diào)控腸道微生物介導腸-腦間的聯(lián)絡。

2.1 運動介導腸道微生物多樣性干預神經(jīng)功能

對腸道微生物群多樣性的調(diào)節(jié)是運動干預最顯著的作用，大量人體研究和動物實驗均證明，運動干預可通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群的多樣性，進而改善胃腸功能，緩解或治愈疾病，促進健康。研究［29-33］發(fā)現(xiàn)，運動干預可增加結(jié)腸微生物多樣性，改善結(jié)腸的健康狀況。運動干預可促進腸道內(nèi)有益菌群和致病菌群之間的平衡［34］。動物實驗［35-36］發(fā)現(xiàn)，運動干預可引起不同模型（肥胖、非肥胖和高血壓）大鼠的腸道微生物群組成的變化。不同運動模式，如自主運動［37-38］和跑臺運動［39-40］均可調(diào)節(jié)實驗動物腸道微生物群的多樣性與豐度的變化，促進腸道功能的增強。AD 小鼠實驗［41］發(fā)現(xiàn)，運動干預可降低AD 小鼠腸道內(nèi)普雷沃菌屬、厭氧菌屬、松脆桿菌屬和約氏乳桿菌屬等參與疾病惡化的微生物群豐度，增加真細菌屬、羅氏菌屬和梭菌屬等有益于短鏈脂肪酸（short?chain fatty acids，SCFAs）產(chǎn)生的微生物水平，抑制AD 小鼠腦內(nèi)病理組織學標志物β-淀粉樣蛋白斑塊的沉積，提升了AD小鼠在Morris 水迷宮和Y 迷宮等實驗測試中的學習與記憶能力。人體研究［42-43］發(fā)現(xiàn)，運動員的腸道微生物群的多樣性顯著優(yōu)于非運動員。長期的運動訓練可促進運動員腸道菌群適應性的增強，對運動刺激強度的反應性加快，并可通過富集腸道益生菌，對機體高強度訓練產(chǎn)生損傷性保護作用［42］。對普通健康人群的研究［44］也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常運動人群較靜坐少動人群腸道微生物的良性改變。運動對腸道硬壁菌門和放線菌門調(diào)節(jié)作用較顯著，運動可增加腸道中羅氏菌、巴氏糞桿菌和瘤球菌等丁酸產(chǎn)生菌的種類［32，45］，證明運動干預對微生物種類具有積極影響。因此，運動干預可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的種類，增加有益微生物群，降低有害微生物群的豐度，改善腸道微生態(tài)的多樣化，進而通過腸-腦軸介導神經(jīng)功能的增強（表1）。

表1 運動對腸道微生物群的調(diào)節(jié)作用Table 1 The effects of exercise on gut microbiota

2.2 運動介導腸道免疫干預神經(jīng)功能

腸道是微生物寄居和生存的主要場所，腸道免疫功能的正常與否受腸道微生物的影響。運動調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)與腸道微生物群關系密切［47-48］。Allen等［46］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，42 d 的自主運動促進了小鼠腸道微生物群定植，如上調(diào)了丁酸弧菌屬、艾克曼菌門、毛螺旋菌科、瘤胃球菌屬和副桿狀菌屬等腸道微生物群的豐度，下調(diào)了普雷沃菌屬的豐度，同時下調(diào)了腸道內(nèi)促炎性因子白介素?1β/23（interleukin?1β/23，IL?1β/23）和吲哚胺 2，3 雙加氧酶（indoleamine 2，3 dioxygenase，IDOl）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor?α，TNF?α）的表達，進而改善腸道炎癥，緩解誘導性結(jié)腸炎反應。16周游泳運動促進了實驗小鼠腸道免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）的生成，B細胞和T細胞數(shù)量減少，白介素?4/6/10/12（interleukin?4/6/10/12，IL?4/6/10/12）、轉(zhuǎn)化生長因子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）和 TNF?α 的基因表達上升，而白介素?2（interleukin?2，IL?2）基因表達下降［49］。其他通過跑輪運動［29，50-52］和跑臺運動［53-54］的研究同樣證實運動通過調(diào)節(jié)實驗動物腸道炎癥因子水平，改善了腸道炎癥。運動誘導的腸道IgA水平升高可增強實驗小鼠對腸道病原體感染的抵抗力，并促進腸道微生物群的定植，進而改善腸道微生物的組成［55］。臨床研究［52，56］證實，運動干預可增加腸道淋巴細胞中的關鍵抗氧化酶過氧化氫酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH?Px）、抗炎細胞因子白介素?10（interleukin?10，IL?10）和抗凋亡蛋白Bcl?2，同時降低促炎細胞因子TNF?α、白介素?17（interleukin?17，IL?17）、促凋亡蛋白Caspase?3/7，進而緩解腸道炎癥，改善腸道微生物的寄居環(huán)境。研究［57］發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者的腸道微生物群明顯異常。運動可通過調(diào)節(jié)抗炎細胞因子發(fā)揮抗炎作用，因在骨骼肌活動中，肌細胞可分泌IL?6，運動時循環(huán)血液中的IL?6水平可增加100倍［58］，IL?6 可進一步觸發(fā) IL?10、IL?1 受體拮抗劑（interleukin?1 receptor antagonist，IL?1ra）及 TNF 受體（tumor necrosis factor receptor，TNF?R）的分泌進而發(fā)揮抗炎作用，預防慢性炎癥疾?。?9］。然而，運動誘導的骨骼肌細胞釋放的IL?6及其他抗炎細胞因子能否通過血液循環(huán)進入腸道系統(tǒng)，進而調(diào)節(jié)腸道免疫，以及對腸道微生物群產(chǎn)生影響，尚未見報道。綜上動物實驗和臨床研究可知，運動可通過調(diào)節(jié)腸道炎癥相關細胞因子與腸道微生物之間的雙向關系介導腸道免疫功能，進而通過腸?腦軸間聯(lián)絡，緩解神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)免疫，增強神經(jīng)功能（表2）。

表2 運動對腸道炎癥因子、代謝物和神經(jīng)遞質(zhì)的影響Table 2 Effects of exercise on gut inflammatory factors，metabolites and neurotransmitters

2.3 運動介導腸道代謝干預神經(jīng)功能

腸道的物質(zhì)代謝受腸道微生物的影響和調(diào)控。腸道微生物可有效調(diào)控腸道內(nèi)的物質(zhì)代謝，特別是對脂代謝的作用顯著，腸道微生物失衡會導致脂代謝障礙［60］。腸道微生物的種類和構(gòu)成決定了其衍生代謝物，如SCFAs 和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等的水平。運動可通過調(diào)節(jié)腸道微生物的代謝產(chǎn)物介導腸?腦軸間的神經(jīng)聯(lián)絡，影響神經(jīng)功能（表2）。

（1）運動對SCFAs 的調(diào)節(jié)。SCFAs 中乙酸、丙酸和丁酸等是腸道微生物發(fā)酵的主要終產(chǎn)物［29］。各種SCFAs 之間的平衡與腸道健康和腸道神經(jīng)傳導關系密切，如丁酸鹽的濃度與黏蛋白的產(chǎn)生有關，可發(fā)揮腸道抗炎作用，并增加緊密連接蛋白水平，最終維持腸道屏障的結(jié)構(gòu)、減少腸黏膜的通透性［29，61］。此外，丁酸鹽還是結(jié)腸細胞的主要能量來源［62］。人體研究［63-65］和動物實驗［29，46，61，66-67］均證實運動干預促進了腸道微生物群代謝產(chǎn)物 SCFAs 的增加。Allen 等［65］發(fā)現(xiàn)，有氧耐力訓練可促進體瘦受試者腸道毛螺菌屬和糞便細菌及SCFAs增加，而肥胖受試者腸道擬桿菌和柯林斯菌數(shù)量增加、糞便細菌數(shù)量減少，表明腸道功能的改善與瘦體質(zhì)量的變化和脂肪代謝的增加有關。對運動員腸道微生物群的分析發(fā)現(xiàn)，其腸道內(nèi)氨基酸合成率、碳水化合物吸收率和SCFAs 產(chǎn)生率均增加［63］。運動員腸道內(nèi)可發(fā)現(xiàn)由腸道微生物分解蛋白質(zhì)、纖維素和不易消化的淀粉等營養(yǎng)素產(chǎn)生的醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等SCFAs代謝產(chǎn)物［68］。運動干預可通過改善結(jié)腸的營養(yǎng)狀況，降低患腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）和結(jié)腸癌的風險［69］。動物實驗［70］發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽可刺激小鼠海馬齒狀回的神經(jīng)增殖，尤其是可誘導成年嚙齒動物缺血性腦損傷后的神經(jīng)發(fā)生。因此，運動可通過介導腸道微生物代謝產(chǎn)生的SCFAs調(diào)控腸道的代謝功能。

（2）運動對LPS 的調(diào)節(jié)。LPS 是腸道內(nèi)發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用的代謝產(chǎn)物，腸道微生物群失調(diào)可產(chǎn)生大量LPS 進入血液循環(huán)，誘發(fā)機體的內(nèi)毒素血癥和全身慢性炎癥反應［71］。運動可通過調(diào)節(jié)腸道微生物代謝產(chǎn)生的LPS 介導相關細胞信號通路，該途徑可通過LPS激活骨骼肌中的 Toll 樣受體（Toll?Like Receptors，TLRs）實現(xiàn)［72］。腸道微生物代謝產(chǎn)生的LPS經(jīng)血液循環(huán)至骨骼肌，可激活TLR4 和TLR5 受體，其活化程度取決于腸道微生物群的組成［73］。由特定腸道微生物代謝產(chǎn)生的LPS 可通過刺激TLRs激活核因子活化的B 細胞 κ 輕鏈增強劑（nuclear factor kappa?light?chain?enhancer of activated B cells，NF?κB），觸發(fā)骨骼肌中產(chǎn)生炎性細胞因子［74］。研究發(fā)現(xiàn)，食用乳酸菌可通過上調(diào)2型糖尿病大鼠腸道乳桿菌屬的豐度抑制革蘭氏陰性菌屬分泌LPS［75］，運動可通過抑制高脂膳食大鼠肝臟、肌肉和脂肪組織中TLR4信號通路，改善腸道內(nèi)脂代謝，降低LPS的血清水平［76］。

綜上可知，運動可調(diào)控腸道微生物的代謝產(chǎn)物，改善腸道功能與神經(jīng)系統(tǒng)之間的聯(lián)系，表明運動對腸道和腦的積極作用可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物的代謝來實現(xiàn)（表2、圖2）。

圖2 運動調(diào)節(jié)腸道微生物代謝介導神經(jīng)功能示意Figure 2 Exercise regulates gut microbial metabolism mediating nervous function

2.4 運動介導腸道內(nèi)分泌干預神經(jīng)功能

腸道微生物是腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要參與者，可參與和調(diào)節(jié)腸道的分泌活動，包括經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)的分泌以及非經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)如神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌等。運動可通過調(diào)節(jié)微生物介導的腸道內(nèi)分泌活動影響腸?腦軸間神經(jīng)聯(lián)絡，改善神經(jīng)功能。

（1）運動對腸道神經(jīng)遞質(zhì)分泌的調(diào)節(jié)。腸道中的神經(jīng)遞質(zhì)種類繁多、功能復雜，在維持腸道神經(jīng)與中樞神經(jīng)之間的信息交流中發(fā)揮重要作用。腸道微生物可分泌5?羥色胺（5?hydroxytryptamine，5?HT）、多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素等經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)，進而通過腸道神經(jīng)傳導系統(tǒng)影響中樞的興奮或抑制狀態(tài)［78］。運動對腦的調(diào)控可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群神經(jīng)遞質(zhì)的分泌發(fā)揮作用，其中，5?HT 發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，腸道是5?HT 產(chǎn)生的主要來源［79］，無菌小鼠的相關行為可因腸道內(nèi)5?HT 信號變化而改變［80］。腸道微生物群中的乳酸乳球菌、植物乳桿菌、嗜熱鏈球菌、摩根氏菌和肺炎克雷伯菌等可分泌5?HT［81］，這些產(chǎn)生 5?HT 的菌株主要來自乳酸桿菌屬（硬壁菌門），運動可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物的多樣化促進這些菌株的增加［39-40，82］。運動鍛煉（如跑步）可促進腸道5?HT 的分泌，同時，運動還可促進腦內(nèi)5?TH的合成和代謝加快，抑制神經(jīng)焦慮癥［83］。Liu 等［77］最新研究發(fā)現(xiàn)，8 周的跑輪運動通過介導實驗小鼠腸?腦軸間的化學改變，促進了DA 和5?TH 表達，同時改善了腸道和腦的功能，緩解了小鼠的抑郁癥狀。研究［84］還發(fā)現(xiàn)，運動干預可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)胃饑餓素、神經(jīng)肽Y、膽囊收縮素等腦腸肽類激素的水平，緩解機體的焦慮或抑郁樣行為。運動誘導的腸道5?HT 或腦腸肽等分泌增多可能在一定程度上解釋了受試者身體活動后焦慮和抑郁等應激相關癥狀減輕的現(xiàn)象。此外，大強度運動可誘導腸道通透性改變，是導致腸道激素或神經(jīng)遞質(zhì)紊亂和微生物代謝失調(diào)的重要因素。研究［85］證實，長時間的劇烈運動可導致大腦的谷氨酰胺耗竭增加，誘發(fā)腸道通透性增加和腸黏膜細胞分泌神經(jīng)遞質(zhì)γ?氨基丁酸（γ?amino butyric acid，GABA）的紊亂，進而對GABA?谷氨酸穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負性調(diào)節(jié)作用，誘導疲勞發(fā)生。

（2）運動對腸道神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌的調(diào)節(jié)。神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factors，NFs）屬于非典型神經(jīng)遞質(zhì)，但其同樣可介導外周和中樞之間的神經(jīng)聯(lián)系。NFs 本身又具有多種家族成員，是一類在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均可發(fā)揮生物學效應的蛋白分子［86］。NFs在神經(jīng)元的生長、發(fā)育及凋亡等過程中發(fā)揮重要作用，可促進神經(jīng)元的增殖、分化、成熟、突觸發(fā)生等［87］。研究［88］發(fā)現(xiàn)，NFs 對腸道神經(jīng)元的生長和功能維持具有重要意義，腸道中NFs 的缺失可影響微生物的生存并導致腸道神經(jīng)元的功能障礙。在諸多NFs 中，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain?derived neurotrophic factor，BDNF）在運動調(diào)控神經(jīng)功能中發(fā)揮著尤為關鍵的作用。BDNF 可促進神經(jīng)發(fā)生，對認知功能至關重要，BDNF 的基因缺失會導致小鼠神經(jīng)細胞異常凋亡。BDNF 是胃腸道緊密連接蛋白的關鍵調(diào)節(jié)因子，無菌小鼠海馬和大腦皮層BDNF 表達低于正常小鼠［89］。BDNF 在運動干預調(diào)節(jié)學習、記憶和情感等腦高級功能中起著關鍵作用［90］。海馬中BDNF 水平降低與焦慮和IBS 及炎癥性腸病等相關［91］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，益生菌補充和運動干預均可促進實驗動物腦BDNF 的表達［92］，有氧運動可通過調(diào)節(jié)實驗動物腸道中的雙歧桿菌豐度增加BDNF 表達［45］，表明運動可通過調(diào)節(jié)腸道雙歧桿菌介導神經(jīng)系統(tǒng)BDNF 的表達。但目前尚未發(fā)現(xiàn)運動調(diào)控腸道BDNF 水平進而介導腸-腦間神經(jīng)或化學聯(lián)絡的直接證據(jù)，這也是今后研究的一個關注點。

綜上研究表明，運動可通過調(diào)節(jié)腸道微生物介導腸道神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，影響腸-腦軸間的化學信號傳導，進而調(diào)控和改善神經(jīng)功能（表2）。綜合2.2～2.4 所述，結(jié)合表2所列研究發(fā)現(xiàn)，運動干預可通過調(diào)節(jié)腸道微生物介導的炎癥因子、代謝產(chǎn)物、神經(jīng)遞質(zhì)或激素的改變，調(diào)控腸-腦軸間聯(lián)絡，影響神經(jīng)功能。

2.5 運動介導腸道微生物調(diào)控腸-腦軸間神經(jīng)傳導

腸道具有完整的神經(jīng)結(jié)構(gòu)（ENS）與功能，由腸道壁內(nèi)平滑肌間神經(jīng)叢組成，位于腸道的縱行平滑肌和環(huán)行平滑肌之間，是獨立于CNS的內(nèi)源性神經(jīng)網(wǎng)絡系統(tǒng)。腸道神經(jīng)元可釋放調(diào)節(jié)腸道蠕動、內(nèi)分泌、血液循環(huán)和物質(zhì)轉(zhuǎn)運等活動相關的神經(jīng)遞質(zhì)，是連接腸道與CNS 的橋梁，故ENS 可看作是腸道內(nèi)的大腦（腸腦）。腸道微生物構(gòu)成的變化可通過直接或間接途徑影響CNS 功能。ENS 與CNS 之間的直接聯(lián)系是迷走神經(jīng)通過突觸結(jié)構(gòu)傳遞腸?腦軸間的信息，形成“腸道微生物?ENS?迷走神經(jīng)?CNS”的信息傳遞方式［93］。ENS 與CNS 之間的間接聯(lián)系是通過相關分子或神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，如腸道微生物介導產(chǎn)生的SCFAs、膳食氨基酸和細胞因子等［94］。腸道微生物可通過將機體攝入的碳水化合物降解為SCFAs，其可穿過血腦屏障（blood brain barrier，BBB），維持下丘腦膠質(zhì)細胞的能量供應及促進厭食神經(jīng)肽的表達［95］。

運動可增強迷走神經(jīng)活動、降低交感神經(jīng)活動，促進迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)對身體機能的良性調(diào)節(jié)作用，如運動對心率、呼吸和腸道運動的調(diào)節(jié)［96］。研究發(fā)現(xiàn)，運動鍛煉可通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)介導HPA軸改變腸道微生物群［31］，有氧運動可通過調(diào)節(jié)腸道代謝產(chǎn)物多樣性增強迷走神經(jīng)活動［97］。運動可促進腸道微生物代謝產(chǎn)生 SCFAs 的增多［46，63，65-66］，進而激活腸道迷走神經(jīng)的傳入受體［98］，增強迷走神經(jīng)的信息傳遞效應。但劇烈運動可引起腸源性LPS 易位和白細胞增殖跨越BBB，改變DA 能系統(tǒng)，導致神經(jīng)功能障礙和中樞疲勞［99］。提示，SCFAs 和 LPS 可作為運動調(diào)控ENS 與CNS 間的干預媒介，運動可通過對SCFAs 和LPS的介導作用，促進微生物?腸?腦軸間的信息傳遞。此外，長時間大強度運動可通過消耗腦內(nèi)谷氨酰胺引起腸道通透性和神經(jīng)遞質(zhì)GABA 的代謝紊亂，誘發(fā)GABA?谷氨酸穩(wěn)態(tài)失調(diào)［85］。這表明運動介導ENS 與CNS 之間的神經(jīng)信息傳遞既可通過直接調(diào)控迷走神經(jīng)的活動觸發(fā)，也可通過調(diào)控腸道微生物的代謝產(chǎn)物和神經(jīng)遞質(zhì)而間接發(fā)揮效應。

2.6 運動介導腸道微生物調(diào)控神經(jīng)發(fā)生

神經(jīng)發(fā)生與海馬依賴性學習、記憶等腦高級功能關系密切，是腦組織產(chǎn)生新神經(jīng)元的生物學基礎。研究［100］表明，成年期哺乳動物的腦細胞依然具有產(chǎn)生新生神經(jīng)元的能力，其中，腦邊緣系統(tǒng)的海馬齒狀回顆粒細胞下層是終身產(chǎn)生新生神經(jīng)元和神經(jīng)元發(fā)生可塑性的區(qū)域。成人神經(jīng)發(fā)生受機體的內(nèi)在因素如細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素和神經(jīng)營養(yǎng)因子等，以及環(huán)境應激、身體活動和飲食營養(yǎng)等機體外部因素的共同調(diào)節(jié)［101］。研究［102-103］發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可影響腦的神經(jīng)發(fā)生，益生菌介入可通過增強腦組織的神經(jīng)發(fā)生降低小鼠的應激行為。動物實驗證實，經(jīng)無菌干預的小鼠學習記憶能力會下降［28］，同樣，使用抗生素抑制腸道微生物群可導致小鼠學習記憶能力受損，且其腦組織中 BDNF 表達會顯著減少［104］。因 BDNF 是神經(jīng)生長和存活的關鍵神經(jīng)營養(yǎng)素，其可能代表一種誘導神經(jīng)發(fā)生的中樞效應器，而腸道微生物代謝產(chǎn)物［105］以及微生物誘導的炎性細胞因子［106］可能代表腸端的觸發(fā)因素，微生物對神經(jīng)發(fā)生的影響可能是腸道代謝和炎癥環(huán)境改變而產(chǎn)生的間接作用。這些研究說明腸道微生物對腦的神經(jīng)發(fā)生和腦高級功能具有重要作用。

運動干預可促進成年腦的神經(jīng)發(fā)生，進而改善腦的學習與記憶功能、抑制神經(jīng)退行性病變，已得到大量研究［107-109］證實，但先前的研究并未涉及腸道微生物的相關機制。Mohle 等［103］發(fā)現(xiàn)，采用自主跑輪運動干預和益生菌補充2種方式單獨作用均促進了使用抗生素抑制腸道微生物群的實驗小鼠腦組織神經(jīng)發(fā)生，緩解了小鼠的記憶功能下降。據(jù)上文所述，研究［70］發(fā)現(xiàn)，腸道微生物代謝產(chǎn)生的SCFAs（主要是丁酸鹽）可刺激和誘導小鼠海馬組織的神經(jīng)發(fā)生，緩解腦組織損傷；而先前大量研究均證實，運動干預可改善腸道微生物介導的炎癥反應［29，46-54］及其代謝功能進而促進SCFAs 的產(chǎn)生［29，48，61，65-66］，同時運動可調(diào)節(jié)腸道微生物促進腦內(nèi) BDNF 表達［45，92］。因而推測，運動調(diào)節(jié)腸道微生物介導的神經(jīng)發(fā)生，可能與運動調(diào)節(jié)腸道代謝產(chǎn)生的SCFAs 等微生物代謝產(chǎn)物以及運動改善的腸道炎癥環(huán)境，進而通過腸-腦軸間的神經(jīng)聯(lián)絡和中樞BDNF 表達，誘導腦神經(jīng)發(fā)生有關（圖3）。但目前在運動科學領域，探討運動介導腸道微生物調(diào)控腦神經(jīng)發(fā)生的研究報道較少，腸道微生物是否為運動干預與腦神經(jīng)發(fā)生之間的紐帶，尚需深入探究。

圖3 運動調(diào)節(jié)腸道微生物介導神經(jīng)發(fā)生示意Figure 3 Exercise regulates gut microbial metabolism mediating neurogenesis

綜上所述，腸道微生物及其活動通過腸-腦軸間的神經(jīng)途徑和化學信號建立了腸-腦間的緊密聯(lián)系。大量動物實驗和部分人體研究證實，運動干預可通過調(diào)控腸道微生物及其活動，介導腸-腦間的神經(jīng)聯(lián)絡。但目前運動調(diào)控腸道微生物介導精神疾?。ㄈ缫钟舭Y［84］）或神經(jīng)退行性病變（如AD［41］）的研究主要通過動物實驗進行驗證，且大多為間接證據(jù)，直接證據(jù)較少，而通過運動干預治療精神疾病或神經(jīng)退行性病變的人體研究案例更是鮮有報道。因此，除了加深對模型動物的運動干預研究外，應加快對精神疾病或神經(jīng)退行性病變患者的運動干預工作。

3 結(jié)論與展望

腸道微生物與高級神經(jīng)功能的學習、記憶與情感等關系密切，運動對腸道微生物和神經(jīng)功能及神經(jīng)疾病具有積極的影響。綜合運動對腸道微生態(tài)的良好效應，適宜運動可能通過增加消化系統(tǒng)的血液、氧與營養(yǎng)的供應，刺激胃腸的蠕動，促進胃腸道消化液的分泌，提高腸道微生物菌群的種屬及其生態(tài)平衡，進而優(yōu)化腸道微生態(tài)，降低腸源性疾病的風險。其深層機制可能與運動調(diào)節(jié)腸道微生物的多樣性，改善腸道免疫、腸道代謝、腸道內(nèi)分泌和腸-腦神經(jīng)傳導，介導神經(jīng)發(fā)生等調(diào)控ENS 與CNS 之間的腸-腦軸聯(lián)系，進而增強神經(jīng)可塑性、抑制神經(jīng)功能障礙相關（圖4）。然而，運動介導腸道微生物調(diào)控神經(jīng)功能的機制尚不明確，探究運動介導腸道微生物調(diào)控神經(jīng)功能對明晰運動干預神經(jīng)退行性疾病的機制具有重要意義。

圖4 運動調(diào)控腸道微生物-腸-腦軸的可能機制示意Figure 4 The possible mechanism of exercise regulating microbiota-gut-brain axis

目前該領域的研究還存在一定的局限性：①腸道微生態(tài)的多變性、復雜性與多樣性等特征對運動干預所產(chǎn)生的影響帶來了不確定性，運動干預是否還參與介導了其他相關調(diào)控途徑，尚不明確；②運動介導腸道微生物-腸-腦軸調(diào)控神經(jīng)功能和神經(jīng)退行性疾病的動物實驗和臨床研究仍很有限，應加強運動干預AD、PD 和HD 等神經(jīng)病理模型動物和病患者腸道微生物的研究；③運動對實驗動物腸道微生物多樣性的干預還存在不一致的結(jié)果，同種微生物在不同或相似的研究中呈現(xiàn)不同的變化結(jié)果，其原因尚不明確。今后應系統(tǒng)地研究腸道微生物的功能，從更廣、更深層次的生物學機制探尋運動干預腸道微生物介導ENS與CNS中的可能變化，為運動干預腸道微生物與健康的維持、疾病的預防及其介入治療提供依據(jù)?？煽紤]通過合理運動干預兼適當補充益生菌飲食的聯(lián)合干預方式改善腸道微生態(tài)，進而影響腸-腦軸間的神經(jīng)傳導，改善神經(jīng)功能，抑制神經(jīng)退行性疾病。

作者貢獻聲明：

余 鋒：提出論文選題，設計論文框架，檢索、篩選文獻，撰寫、修改論文；

賈芳芳：協(xié)助檢索、篩選文獻，修改論文；

徐 帥：協(xié)助收集、整理部分外文文獻；

汪君民：協(xié)助修改論文；

張憲亮：協(xié)助修改、審核論文。