大腸癌患者糖代謝水平及中醫(yī)證型分析*

張瀅，李慧杰，李秀榮

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東濟(jì)南250355

大腸癌包括直腸癌和結(jié)腸癌，是胃腸道中最常見的惡性腫瘤之一。近年來，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢［1］。其發(fā)病率和病死率居惡性腫瘤的第4位［2］，故防治形勢十分嚴(yán)峻。結(jié)直腸癌是在各種致癌因子長期協(xié)同作用下發(fā)生的基因突變與功能調(diào)控異常導(dǎo)致結(jié)直腸組織細(xì)胞異常增生所形成的新生物。近年來，越來越多的證據(jù)支持代謝是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵問題?；诖?，筆者運(yùn)用回顧性研究方法，對120例大腸癌患者的血糖水平和中醫(yī)證型進(jìn)行分析，探討大腸癌能量代謝水平與中醫(yī)證型的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料120例研究對象均為2016年10月至2019年11月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的大腸癌患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)大腸癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《腫瘤內(nèi)科診療策略》、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)公布的大腸癌臨床實(shí)踐指南2011年（中國版）中對于大腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)及TNM分期和FIGO分期。因大腸癌的中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》，并結(jié)合山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科診療規(guī)范等相關(guān)資料，主要分為:①濕熱內(nèi)蘊(yùn)證；②瘀毒內(nèi)阻證；③脾腎雙虧證；④肝腎陰虛證；⑤其他。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)確診的大腸癌患者；②非糖尿病患者；③未合并可明顯影響血糖的疾??；④近1個(gè)月未使用激素等可能影響血糖的藥物。

1.4 排除病例標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②資料不完整者；③合并嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重感染者。

1.5 研究方法運(yùn)用回顧性研究方法，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)在病歷系統(tǒng)中查詢收集大腸癌患者的一般資料，所有患者均于住院第1天空腹抽取靜脈血2 mL，采用全自動生化分析儀測定空腹血糖水平，比較大腸癌患者的血糖與中醫(yī)證型情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 120例大腸癌患者一般資料分析具體情況見表1。

2.2 120例大腸癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況與血糖水平分析120例大腸癌患者中，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者有49例，未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者71例，所有患者的空腹血糖水平為（5.64±0.82）mmol·L-1，分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的空腹血糖水平明顯高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 120例大腸癌患者一般資料分析例

表2 120例大腸癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況與血糖水平分析（±s）

表2 120例大腸癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況與血糖水平分析（±s）

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況n血糖（c/mmol·L-1）P值49 5.96±0.82 0.013未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移71 5.42±0.81

2.3 49例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者臨床特征與血糖水平分析

49例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中男性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的空腹血糖水平明顯高于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。空腹血糖指標(biāo)在其他因素方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的血糖水平與中醫(yī)證型比較

各中醫(yī)證型按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移比例由高到低分別是:瘀毒內(nèi)阻證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證、其他。各個(gè)證型中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的空腹血糖水平明顯高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。經(jīng)t檢驗(yàn)，只有瘀毒內(nèi)阻證的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的血糖比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.003）。其他證型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.5 不同中醫(yī)證型患者血糖水平比較所有證型中，瘀毒內(nèi)阻證患者血糖水平最高，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證次之。各證型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表3 49例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者臨床特征與血糖水平分析（±s）

表3 49例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者臨床特征與血糖水平分析（±s）

注：與女性患者比較，*P＝0.047

因素n 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移例（%）血糖（c/mmol·L-1）未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移例（%）血糖（c/mmol·L-1）性別男71 32（45.07）6.31±0.86*39（54.93）5.47±0.44女49 17（34.69）5.88±0.73 32（65.31）5.32±0.40年齡＜60歲48 13（27.08）5.82±0.77 35（72.92）5.52±0.35≥60歲72 36（50.00）5.86±0.68 36（50.00）5.49±0.46發(fā)病部位直腸58 24（41.38）5.83±0.78 24（58.62）5.39±0.62結(jié)腸62 25（40.32）5.82±0.72 25（59.68）5.49±0.58病理類型腺癌93 29（31.18）5.95±0.59 64（68.82）5.46±0.55黏液癌27 20（74.07）6.11±0.55 7（25.93）5.51±0.51 TNM分期Ⅰ期8 0（0）0（0）8（100.00）5.62±0.52Ⅱ期62 12（19.35）5.89±0.76 50（80.65）5.66±0.54Ⅲ期27 16（59.26）6.18±0.64 11（40.74）5.70±0.49Ⅳ期23 21（91.30）5.79±0.72 2（8.70）5.83±0.59

表4 不同中醫(yī)證型患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況與血糖水平分析（±s）

表4 不同中醫(yī)證型患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況與血糖水平分析（±s）

注：與本證型未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者比較，*P＝0.003

中醫(yī)證型n 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移例（%）血糖（c/mmol·L-1）未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移例（%）血糖（c/mmol·L-1）濕熱內(nèi)蘊(yùn)證68 32（47.06）5.81±0.68 36（52.94）5.42±0.71瘀毒內(nèi)阻證21 11（47.60）6.21±0.87*10（52.40）5.44±0.67脾腎雙虧證16 4（25.00）5.70±0.44 12（75.00）4.97±0.76肝腎陰虛證10 2（20.00）5.72±0.31 8（80.00）5.24±0.90其他5 0（0）0（0）5（100.00）5.48±0.76

表5 不同中醫(yī)證型患者血糖水平比較（±s）

表5 不同中醫(yī)證型患者血糖水平比較（±s）

中醫(yī)證型n血糖（c/mmol·L-1）濕熱內(nèi)蘊(yùn)證68 5.66±0.74瘀毒內(nèi)阻證21 5.78±0.62脾腎雙虧證16 5.58±0.69肝腎陰虛證10 5.40±0.74其他5 5.43±0.72

3 討論

惡性腫瘤患者容易引起血糖的異常變化，造成全身代謝紊亂，糖代謝異常與多種惡性腫瘤相關(guān)。腫瘤細(xì)胞的快速生長需要充足的能量及營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，故癌癥代謝紊亂綜合征表現(xiàn)為極度消瘦、厭食、免疫功能低下、虛弱等一系列惡液質(zhì)癥狀。因此，能量代謝的異常與腫瘤發(fā)生進(jìn)展的關(guān)系也被稱為腫瘤的十大特征之一。血糖的異常代謝是腫瘤能量代謝最突出的表現(xiàn)［4］。糖的氧化分解主要通過磷酸戊糖、糖的有氧氧化和糖的無氧氧化3種途徑進(jìn)行，細(xì)胞進(jìn)行能量代謝的主要途徑是氧化磷酸化和糖酵解。只有在缺氧情況下正常的細(xì)胞才會使用糖酵解這種十分低效的產(chǎn)能方式。然而腫瘤細(xì)胞在氧氣充足的條件下也主要依靠糖酵解消耗大量葡萄糖來提供自身所需的大量能量，這種異常的代謝方式被稱為“瓦博格（Warburg）效應(yīng)”［5］。Warburg［6］認(rèn)為，這種異常的代謝現(xiàn)象與腫瘤細(xì)胞線粒體功能受損有著密不可分的關(guān)系。線粒體功能受損使葡萄糖無法轉(zhuǎn)變?yōu)镃O2，這是腫瘤細(xì)胞進(jìn)展轉(zhuǎn)移所必需的條件。血管為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞繁殖迅速，雖然尚未有證據(jù)證實(shí)這一假設(shè)，但目前已有大量文獻(xiàn)證明“Warburg效應(yīng)”廣泛存在包括大腸癌在內(nèi)的各種實(shí)體惡性腫瘤中［7］。這種現(xiàn)象具體表現(xiàn)為高糖吸收、有氧糖酵解與高乳酸的生成。20世紀(jì)60年代，有學(xué)者提出了“自噬（Autophagy）”的概念［8］。細(xì)胞通過自噬溶酶體降解清除自噬小體來維持體內(nèi)動態(tài)平衡［9］。當(dāng)細(xì)胞異體吞噬功能發(fā)生缺陷時(shí)，機(jī)體清除或轉(zhuǎn)化受損傷細(xì)胞功能降低，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要原因［10］。綜上可知，代謝方式的改變不僅為腫瘤細(xì)胞提供不斷增殖的養(yǎng)料，還為腫瘤細(xì)胞提供持續(xù)增殖的信號［11］。“瓦博格效應(yīng)”和細(xì)胞自噬為腫瘤細(xì)胞提供了一個(gè)絕佳的微環(huán)境［12-13］。惡性腫瘤細(xì)胞掠奪正常組織細(xì)胞的養(yǎng)料為自身無限分裂提供能量，同時(shí)也為自身腫瘤細(xì)胞的增殖浸潤提供一個(gè)有利的酸性微環(huán)境。有氧酵解環(huán)境下生成的大量乳酸也為腫瘤細(xì)胞逃避“免疫追殺”提供一定的優(yōu)勢，很大程度上也促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移。酸性微環(huán)境在使一些免疫細(xì)胞抗癌失效的同時(shí)也對正常的組織細(xì)胞造成一定的損害［14-15］。同時(shí)，在酸性微環(huán)境中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的高代謝產(chǎn)物可維持腫瘤自身增殖需求。癌基因亦可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞發(fā)生自噬，腫瘤細(xì)胞分泌的活性氧也能破壞線粒體中相關(guān)的代謝酶，抑制發(fā)生在線粒體中的三羧酸循環(huán)，增加腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的有氧糖酵解［16］。自噬細(xì)胞與“瓦博格效應(yīng)”產(chǎn)生高代謝產(chǎn)物乳酸和酮體等又反過來為腫瘤細(xì)胞線粒體生物合成及氧化磷酸化提供必需物質(zhì)，造成腫瘤細(xì)胞無限增殖的惡性循環(huán)，這一過程也被稱為“反向瓦博格效應(yīng)”［17-19］。相關(guān)研究顯示，在腫瘤細(xì)胞增殖發(fā)展過程中，自噬能夠激活腫瘤細(xì)胞糖酵解途徑，促進(jìn)細(xì)胞異常糖代謝，最終導(dǎo)致其增殖并向腫瘤轉(zhuǎn)化［20］。

基于此，利用藥物調(diào)控腫瘤細(xì)胞的糖代謝從而達(dá)到治療腫瘤的目的已成為世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。細(xì)胞自噬與腫瘤能量代謝之間的關(guān)系也成為癌癥轉(zhuǎn)化研究的焦點(diǎn)［21］。研究證實(shí)，二甲雙胍可以抑制糖酵解中的各種酶類活性從而干擾腫瘤糖代謝重新編程來有效地防治腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并清除腫瘤干細(xì)胞［22-23］。

中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中并沒有大腸癌的病名，但有類似現(xiàn)代大腸癌臨床表現(xiàn)的記載?！堆C論》云:“臟毒者，肛門腫硬，疼痛流水?！薄锻饪拼蟪伞吩?“鎖肛痔，肛門內(nèi)外如竹節(jié)鎖緊，形如海蛇，里急后重，糞便細(xì)而帶扁，時(shí)流臭水?！薄锻饪普凇づK毒論》云:“其患痛連小腹，肛門墜重，二便乖違，或?yàn)a或秘，肛門內(nèi)蝕，串爛經(jīng)絡(luò)，污水流通打孔。”基本確定大腸癌屬于“腸覃”“積聚”“臟毒”“鎖肛痔”等范疇。目前，大腸癌的病因尚未明確，不外乎從外因、內(nèi)因分析總結(jié)。《靈樞·水脹》謂:“腸覃何如？寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得營，因有所系，瘕而內(nèi)著，惡氣乃氣，息肉乃生。其始生也，大如雞卵?！薄鹅`樞·五變》曰:“人之善病腸中積聚者則腸胃惡，惡則邪氣留之，積聚乃傷，腸胃之間，寒溫不次，邪氣稍至，蓄積留止，大聚乃起。”指出感受外邪、飲食不節(jié)、情志不暢、起居不慎是外因。《景岳全書》提道:“凡脾胃不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運(yùn)，腎虛則下焦不化，正氣不行則邪滯得以居之?！薄锻饪普凇づK毒論》指出:“有生平性情爆急，綜食膏粱或兼補(bǔ)術(shù)，蘊(yùn)毒結(jié)于臟腑，炎熱流注肛門，結(jié)而為腫。”從上述文獻(xiàn)中可知素體虛弱、脾腎不足是內(nèi)因。大腸癌是一種全身屬虛、局部屬實(shí)，關(guān)乎肝、脾、腎三臟的疾病。

中醫(yī)將微環(huán)境簡單概括為臟腑功能失調(diào)與氣血陰陽之間的不平衡。腫瘤的形成是機(jī)體正氣不足，邪氣外襲，正邪交爭致邪氣入里的結(jié)果。大腸癌發(fā)病多為毒邪侵襲損傷腸絡(luò)，痰瘀毒邪凝聚腸道所致。與中醫(yī)“毒邪”的病理發(fā)展過程相類似。故多數(shù)學(xué)者將腫瘤的總病機(jī)歸于現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)“癌毒”的范疇，“毒邪”貫穿惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的核心思想，但就大腸癌的辨證分型并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且臨床多為復(fù)合證型。周仲瑛主編的“十二五”《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》教材將大腸癌分為濕熱蘊(yùn)毒證、瘀毒內(nèi)阻證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證4種類型［24］。山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科經(jīng)多年實(shí)踐認(rèn)為，臨床大腸癌患者脾濕熱內(nèi)蘊(yùn)證亦更多見，故結(jié)合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》及《腫瘤中醫(yī)指南》［25］，同時(shí)參考本科實(shí)際情況，將本次120例大腸癌患者分為瘀毒內(nèi)阻證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證、其他等5種證型，方便歸納總結(jié)。結(jié)果顯示，上述5種證型患者比例由高到低依次是濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、瘀毒內(nèi)阻證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證、其他。由于患者正氣虛損，外感六淫，內(nèi)外之邪交互為患，引起氣、血、瘀、毒阻滯大腸，大腸傳導(dǎo)失司，從而引起瘀血阻絡(luò)，積聚于內(nèi)，發(fā)為大腸癌。同時(shí)，久病失治，正邪交爭，正氣不足致癌毒等邪氣乘虛而入，瘀阻內(nèi)停，久則生積，故瘀則生成癥瘕積聚。在大腸癌發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程中，機(jī)體正虛為本，氣、血、痰、熱、瘀、毒相互交織作用為標(biāo)，且隨著前期的治療及疾病的發(fā)生發(fā)展，氣、血、瘀、毒等各要素的改變導(dǎo)致腫瘤的能量代謝也發(fā)生了相應(yīng)的改變，最終導(dǎo)致了腫瘤的進(jìn)展轉(zhuǎn)移。

本研究統(tǒng)計(jì)分析了120例大腸癌患者的糖代謝水平與中醫(yī)證型及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)患者的糖代謝水平明顯高于未復(fù)發(fā)患者的糖代謝水平，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。從中醫(yī)證型方面考慮，各證型按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移由高到低依次是瘀毒內(nèi)阻證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證、其他；各證型患者的血糖水平中，瘀毒內(nèi)阻證最高，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證次之，其他證型水平均低于這兩者。

綜上，基于對120例大腸癌患者證型分布、糖代謝情況、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的分析，本研究結(jié)果提示，大腸癌患者血糖水平與疾病進(jìn)展的關(guān)系較為密切，而年齡、發(fā)病部位、腫瘤分期對血清中血糖水平影響不大，這可能與樣本量較少有關(guān)，后期可在加大樣本量基礎(chǔ)上繼續(xù)調(diào)查研究。總之，血清中血糖水平檢測有利于大腸癌的診斷與治療，大腸癌細(xì)胞糖代謝異常會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。因該研究目前還處于初始階段，今后我們將進(jìn)一步分析研究，以期將實(shí)驗(yàn)與臨床相結(jié)合，為防治大腸癌的進(jìn)展轉(zhuǎn)移提供相關(guān)依據(jù)，以提高患者的生活水平、改善患者的生活質(zhì)量為目標(biāo)。