降酐合劑保留灌腸治療毒邪蘊(yùn)結(jié)型腎功能不全*

陳杰，鄭穎，廖琳，劉文瑞，郭玥，段連香，路建饒

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院，上海200137；2.葉景華全國(guó)名老中醫(yī)傳承工作室，上海200137

慢性腎功能不全（chronic renal failure，CRF）是指各種原因造成腎實(shí)質(zhì)的慢性進(jìn)行性損害，以代謝產(chǎn)物潴留、水鹽代謝、酸堿平衡紊亂、全身各系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)。CRF一旦進(jìn)入尿毒癥期，需要進(jìn)行透析治療，這對(duì)家庭和社會(huì)都是極大的負(fù)擔(dān)。因此，延緩腎功能衰竭是CRF早中期治療的重點(diǎn)。上海市名中醫(yī)葉景華生于中醫(yī)世家，師從名醫(yī)丁濟(jì)萬(wàn)，曾任上海市中醫(yī)腎病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、全國(guó)中醫(yī)腎病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。葉老今年已年逾90歲，懸壺濟(jì)世70余年，擅長(zhǎng)口服中藥結(jié)合中藥灌腸的方法治療CRF。近年來(lái)，筆者根據(jù)葉老經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)制了具有通腑泄?jié)帷⑿袣饣钛?、清熱解毒作用的降酐合劑，用于CRF患者保留灌腸，能夠有效降低肌酐（creatinine，CRE）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平，降低炎癥因子水平，改善癥狀。筆者現(xiàn)將在2016年8月至2018年11月期間治療CRF的臨床資料報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年8月至2018年11月在上海市第七人民醫(yī)院腎病科明確診斷的慢性腎臟?。I功能不全3-5期）尚未透析的患者138例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者隨機(jī)平均分為對(duì)照組（基礎(chǔ)治療）、活性炭組（基礎(chǔ)治療+藥用炭片愛(ài)西特保留灌腸）、降酐合劑組（基礎(chǔ)治療+降酐合劑灌腸）各46例，實(shí)際完成研究126例。對(duì)照組脫落1例，進(jìn)入透析2例，實(shí)際完成研究43例，其中男24例，女19例；高血壓腎病8例，糖尿病腎病18例，慢性腎炎14例，尿酸性腎病2例，多囊腎1例；年齡（60.2±11.7）歲?；钚蕴拷M脫落2例，進(jìn)入透析2例，實(shí)際完成研究42例，其中男26例，女16例；高血壓腎病6例，糖尿病腎病17例，慢性腎炎16例，多囊腎2例，尿酸性腎病1例；年齡（62.5±14.3）歲。降酐合劑組脫落2例，進(jìn)入透析3例，實(shí)際完成研究41例，其中男23例，女18例；高血壓腎病11例，糖尿病腎病13例，慢性腎炎14例，尿酸性腎病3例；年齡（61.5±12.1）歲。三組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)腎臟病基金會(huì)提出的《慢性腎臟病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)與防治指南》［1］。①有原發(fā)性慢性腎臟病病史或者有其他系統(tǒng)疾病累及到腎臟的病史；②有腎損傷的理化指標(biāo):血、尿、腎功能成分異?；蛘哂跋駥W(xué)檢查異常，且時(shí)間3個(gè)月；③腎小球?yàn)V過(guò)率為30～59mL·min-1·1.73m-2。

中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］。主癥:①惡心嘔吐，肢體困重；②納呆，口干口苦。次癥:脘腹脹滿(mǎn)，口中黏膩，水腫，舌苔厚膩，脈滑。凡具有主癥①②中一項(xiàng)及次癥中任意兩項(xiàng)者，即可辨為毒邪蘊(yùn)結(jié)證。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合CRF 3-5期西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，同時(shí)符合中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡為18～70歲，性別不限，有良好的依從性；③知情同意，志愿受試。凡符合上述標(biāo)準(zhǔn)者，可納入觀(guān)察。以上任一項(xiàng)為“否”者不能入［2］。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①有急診透析指征，如嚴(yán)重心力衰竭、藥物不能糾正的高鉀血癥、嚴(yán)重酸堿平衡紊亂等；②妊娠或者哺乳期婦女；③具有嚴(yán)重原發(fā)性心、肝、肺、腸、血液等臟器系統(tǒng)疾?。虎苡袊?yán)重影響生存的疾病，如腫瘤或艾滋病者或法律規(guī)定的殘疾患者（包括盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙、肢體殘疾等）；⑤1個(gè)月內(nèi)各種感染，或頑固性血壓、血糖升高且藥物難以控制者［2］。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組①飲食治療:優(yōu)質(zhì)低蛋白（0.60～0.75 g·kg-1·d-1）、低鈉（＜6 g·d-1）、低脂（膽固醇攝入＜200 mg·d-1）；②降壓治療:合理使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、α受體拮抗劑、β受體拮抗劑、利尿劑和中樞降壓藥等，使患者的血壓控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）以下；③降糖治療:使用瑞格列奈或者胰島素治療，空腹血糖控制為6～7 mmol·L-1，餐后8～10 mmol·L-1，糖化血紅蛋白為6.5%左右；④對(duì)癥處理:糾正貧血、鈣磷代謝紊亂，維持水電解質(zhì)酸堿平衡。

1.5.2 活性炭組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，將活性炭片（愛(ài)西特，河北長(zhǎng)天藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，常用口服劑量，每次3～10片，每日3次）30粒，制備成200 mL混懸液保留灌腸，溫度38℃左右，灌腸時(shí)插入深度20～25 cm，緩慢滴入液體，滴注時(shí)間15～20 min，藥液滴完后，協(xié)助患者取舒適臥位，抬高臀部，保留藥液1 h，每天1次，1周5次，總療程1個(gè)月。

1.5.3 降酐合劑組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，采用降酐合劑200 mL保留灌腸，灌腸方法及治療時(shí)間同活性炭組。降酐合劑組成:生大黃20 g，土茯苓30 g，烏藥10 g，桃仁10 g，皂角刺30 g，附子10 g，王不留行30 g。上述中藥由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院藥學(xué)部統(tǒng)一制備。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)肌酐（creatinine，CRE）、BUN、尿酸（uric acid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）由上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院檢驗(yàn)科采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒（試劑盒均購(gòu)自上海卓知生物科技有限公司）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效:以下3項(xiàng)中第1項(xiàng)必備，第2項(xiàng)、3項(xiàng)具備1項(xiàng)，即可判定。①臨床癥狀積分減少≥60%；②內(nèi)生CRE清除率增加≥20%；③CRE降低≥20%。有效:以下3項(xiàng)中第1項(xiàng)必備，第2項(xiàng)、3項(xiàng)具備1項(xiàng)，即可判定。①30%≤臨床癥狀積分減少＜60%；②10%≤內(nèi)生CRE清除率增加＜20%；③10%≤CRE降低＜20%。穩(wěn)定:以下3項(xiàng)中第1項(xiàng)必備，第2項(xiàng)、3項(xiàng)具備1項(xiàng)，即可判定。①臨床癥狀有所改善，積分減少＜30%；②內(nèi)生CRE清除率無(wú)降低，或增加＜10%；③CRE無(wú)增加，或降低＜10%。無(wú)效:以下3項(xiàng)中第1項(xiàng)必備，第2項(xiàng)、3項(xiàng)具備1項(xiàng)，即可判定。①臨床癥狀無(wú)改善或加重；②內(nèi)生CRE清除率降低；③CRE增加，癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重［2］。

有效率＝（顯效+有效+穩(wěn)定）/n×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床療效比較治療后，三組患者臨床療效均有改善，活性炭組和降酐合劑組有效率高于對(duì)照組，而降酐合劑組有效率高于活性炭組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組患者臨床療效比較例

2.2 三組患者治療前后腎功能比較治療后，活性炭組與降酐合劑組的CRE、BUN、尿酸、Cys C均低于對(duì)照組（P＜0.01），而降酐合劑組又低于活性炭組（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 三組患者治療前后腎功能比較（±s）

表2 三組患者治療前后腎功能比較（±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.01；與活性炭組治療后比較，#P＜0.05

組別n時(shí)間BUN（c/mmol·L-1）CRE（c/μmol·L-1）UA（c/μmol·L-1）Cys C（ρ/mg·L-1）1±1.79 43 治療后21.24±10.54 422.11±124.48 528.23±111.60 4.16±1.93活性炭組42 治療前25.49±7.10 481.41±117.73 651.35±169.17 4.82±1.22 42 治療后20.14±9.32*#381.34±143.51*#498.99±121.60*#3.83±2.01*#降酐合劑組41 治療前27.01±7.91 493.15±122.11 662.36±169.17 4.99±1.79 41 治療后19.27±11.32*#237.76±174.48*#418.14±101.60*#3.16±1.81*#對(duì)照組43 治療前23.11±8.41 498.22±109.22 644.41±142.22 4.6

2.3 三組患者治療前后炎癥因子水平比較治療后，活性炭組與降酐合劑組的MCP-1、TNF-α、IL-6均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），而降酐合劑組又顯著低于活性炭組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表3 三組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05；與活性炭組比較，#P＜0.05

組別n時(shí)間MCP-1（ρ/ng·L-1）TNF-α（ρ/ng·L-1）IL-6（ρ/ng·L-1）231.1±21.13 8.33±1.13 12.59±5.13 43 治療后215.3±22.33 7.61±0.91 11.16±4.91活性炭組42 治療前242.3±19.44 8.25±2.54 13.47±4.14 42 治療后198.3±17.83*# 5.80±1.43*# 8.80±2.13*#降酐合劑組41 治療前235.39±20.43 8.02±1.01 12.51±3.42 41 治療后152.12±11.33*#3.89±0.91*# 5.89±1.11*#對(duì)照組43 治療前

3 討論

大腸是人體重要臟器之一，其主要功能包括吸收水分與貯存糞便，是產(chǎn)生和儲(chǔ)存細(xì)菌、內(nèi)毒素的最大場(chǎng)所［3］。同時(shí)腸腔內(nèi)表面的腸黏膜是一種半透膜，具有機(jī)械、免疫、生物、化學(xué)4個(gè)屏障功能［4-5］，可以減少腸腔內(nèi)微生物、抗原、代謝產(chǎn)物等毒害物質(zhì)通過(guò)淋巴系統(tǒng)和門(mén)靜脈進(jìn)入體循環(huán)，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

在正常情況下，人體每日蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物及毒素會(huì)從腎臟排泄75%，再由腸道排除剩下的25%。在腎功能受到損傷時(shí)，血中的毒素水平逐漸升高，其中大量的小分子毒素如CRE、BUN等會(huì)順濃度梯度通過(guò)具有半透膜特性的腸黏膜排向腸道，腸道毒素的排出量可以從25%上升至80%［6-7］。而當(dāng)毒素中的尿素彌散到腸腔內(nèi)后，經(jīng)過(guò)腸道細(xì)菌代謝，產(chǎn)生大量的氨，改變了腸腔內(nèi)的pH值，破壞了腸腔內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［8］，造成兼性厭氧菌增殖，從而導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群失調(diào)［9］，有益菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌等種類(lèi)和數(shù)量明顯減少，而致病菌如腸桿菌屬細(xì)菌、腸球菌屬細(xì)菌等種類(lèi)及數(shù)量增多［10］。這些致病菌會(huì)通過(guò)分解蛋白質(zhì)產(chǎn)生大量的腸源性毒素，如硫酸對(duì)甲酚、硫酸吲哚酚、脂多糖等。這些腸源性毒素會(huì)通過(guò)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、刺激免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、激活氧化應(yīng)激等，加速腎臟纖維化［11-13］。而此時(shí)由于腸上皮細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于尿素中，腸黏膜的緊密連接蛋白遭到破壞，造成腸黏膜機(jī)械屏障受損，腸黏膜的通透性增加［14］。大量的腸源性毒素通過(guò)受損的腸黏膜屏障進(jìn)入體循環(huán)，加快腎臟纖維化［15］。

基于此，直腸給藥成為治療CRF的一大研究方向:一方面，通過(guò)直腸給藥，可以加速食物殘?jiān)呐判?，減少腸腔內(nèi)蛋白分解，使腸源性氮質(zhì)減少，同時(shí)排出腎功能不全狀態(tài)下腸道內(nèi)代償產(chǎn)生的多余毒素，減少致病菌的數(shù)量，減少腸源性毒素的產(chǎn)生；另一方面，腸道黏膜通透性增加，黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，使得大部分藥物可以通過(guò)腸道吸收，而直腸所吸收的藥物經(jīng)直腸靜脈叢，進(jìn)入骼內(nèi)靜脈，不經(jīng)門(mén)靜脈，直接進(jìn)入循環(huán)，避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，使藥物發(fā)揮作用的速度和生物利用度均得到提高。

目前，活性炭是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究最多的灌腸藥物之一，特別是新型吸附劑愛(ài)西特。由于其為多孔結(jié)構(gòu)，在腸道擴(kuò)散后具有巨大的表面積，可吸附大量分子量較小的毒素而本身不被分解，被認(rèn)為療效及安全性較高［16］。但是與之相對(duì)的是，其缺點(diǎn)也較為明顯，因?yàn)槠鋬H為物理吸附劑，不能進(jìn)入血液產(chǎn)生藥理作用。

中藥灌腸療法是中醫(yī)傳統(tǒng)外治法之一，歷史悠久，最早見(jiàn)于《傷寒雜病論》的“蜜煎導(dǎo)法”及“豬膽汁導(dǎo)法”，經(jīng)過(guò)不斷地發(fā)展和完善，中藥灌腸療法目前被廣泛應(yīng)用于早中期慢性腎功能衰竭、邪實(shí)明顯而正虛較輕的患者，被認(rèn)為是主要的中醫(yī)外治療法。通過(guò)中藥灌腸既可以達(dá)到普通腸道給藥治療CRF的效果，同時(shí)又發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)，通過(guò)腸黏膜吸收中藥湯劑，避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，使藥物快速發(fā)揮活血化瘀、清熱解毒或者祛痰瀉濁等作用。

降酐合劑源自上海市名中醫(yī)、中醫(yī)腎病專(zhuān)家葉景華主任灌腸經(jīng)驗(yàn)方，由生大黃、附子、土茯苓、烏藥、桃仁、皂角刺、王不留行等組成。方中生大黃通腑瀉濁、行瘀活血、蕩滌濁毒；制附子溫陽(yáng)散寒化濁，助大黃化濕瀉濁，同時(shí)恢復(fù)膀胱氣化功能；土茯苓清熱解毒；桃仁、皂角刺、王不留行活血祛瘀；烏藥行氣。全方共奏通腑瀉濁、行氣活血、清熱解毒之功，并兼溫陽(yáng)扶正之效。現(xiàn)代研究表明，大黃的有效成分蒽醌類(lèi)和大黃酸可以刺激腸黏膜和腸壁肌層內(nèi)神經(jīng)叢，促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)而產(chǎn)生瀉下效應(yīng)［17］。蒽醌類(lèi)成分還對(duì)葡萄球菌、溶血性鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、枯草桿菌、布魯桿菌、鼠疫桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、痢疾桿菌、包皮垢桿菌、淋病雙球菌等均有不同程度的抑制作用，尤其對(duì)葡萄球菌和淋病雙球菌最敏感。大黃素可抑制TNF-α、IL-6、IL-1β及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1的表達(dá)，減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。大黃有改善腎功能的作用，如大黃素降低腺嘌呤和乙胺丁醇誘導(dǎo)的尿酸鹽腎病大鼠的血清UA、CRE及BUN水平，同時(shí)可抑制細(xì)胞與體液免疫，阻遏體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞增殖；大黃總游離蒽醌能降低腎功能衰竭大鼠模型BUN和血清CRE水平，抑制腎組織的纖維化、代償性增生和肥大，改善腎小管硬化程度，保護(hù)腎小管損傷。附子具有抗炎、鎮(zhèn)痛及提高免疫的作用［18］。附子理中湯灌腸對(duì)脾腎陽(yáng)虛證大鼠腸黏膜具有抗炎和修復(fù)作用，從而修復(fù)腸道的黏膜屏障［19］。大黃附子湯能夠減輕腎小管上皮細(xì)胞凋亡和腎間質(zhì)纖維化，并能通過(guò)下調(diào)腎組織JNK/Bcl-2信號(hào)通路關(guān)鍵信號(hào)分子——p-JNK和p-Bcl-2蛋白表達(dá)，干預(yù)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少腎小管上皮細(xì)胞凋亡，改善腎間質(zhì)纖維化［20］。土茯苓選擇性地抑制致敏T淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子以后產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，土茯苓提取成分——落新婦苷能明顯增加大白鼠的排尿總量［21］。烏藥的水提取物可使糖尿病小鼠的腎小球面積擴(kuò)大、細(xì)胞數(shù)量增多，降低腎小球纖維化指數(shù)，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展而不影響糖代謝和血壓［22］。桃仁除了改善血流動(dòng)力學(xué)，抗血小板聚集和抗血栓形成外，還有抗炎、抗氧化、提高機(jī)體免疫功能、抗過(guò)敏的作用［23］。皂角刺具有抑菌、抗病毒、提高免疫力、抗氧化、抗凝血、抑制血栓形成、抑制靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用［24］。王不留行能夠收縮血管平滑肌，有抗凝血、降低全血黏度作用［25］。

本研究結(jié)果表明，與單純的基礎(chǔ)治療相比，愛(ài)西特和降酐合劑灌腸均能夠有效降低BUN、CRE水平，減少體內(nèi)炎癥因子。愛(ài)西特是一種高效活性炭吸附劑，通過(guò)在消化道內(nèi)吸附代謝產(chǎn)物及毒素來(lái)延緩腎功能衰竭進(jìn)展，但是由于愛(ài)西特具有非選擇性吸附的特點(diǎn)，口服愛(ài)西特除了吸附代謝產(chǎn)物外，也能吸附消化酶類(lèi)、氨基酸、肽類(lèi)、蛋白質(zhì)、脂類(lèi)、維生素以及藥物（西藥或中藥化學(xué)成分）等，且會(huì)產(chǎn)生惡心、腹脹、便秘等不良反應(yīng)。這是其主要缺點(diǎn)，也直接影響了愛(ài)西特的療效及應(yīng)用，但是將愛(ài)西特溶解后灌腸，可以避免口服產(chǎn)生的這些不良反應(yīng)。本研究將愛(ài)西特說(shuō)明書(shū)中1日口服的最大劑量（30片）溶解于溫水中，通過(guò)灌腸治療腎功能衰竭，結(jié)果證實(shí)了愛(ài)西特灌腸同樣可以發(fā)揮吸附作用，可降低CRE、BUN、尿酸、體內(nèi)炎癥因子水平，療效優(yōu)于單純的基礎(chǔ)治療。而與愛(ài)西特灌腸相比，降酐合劑灌腸無(wú)論是在臨床療效，降低CRE、BUN、尿酸方面，還是減少炎癥因子等方面都有更好的療效，而其作用機(jī)制與愛(ài)西特明顯不同。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，降酐合劑保留灌腸后患者的大便秘結(jié)情況較對(duì)照組、活性炭組明顯緩解，排便較治療前順暢。這說(shuō)明降酐合劑能夠刺激腸道蠕動(dòng)，增加排泄，從而促使一部分毒素從腸道排出。另外，降酐合劑為湯劑，并非吸附劑，不具備吸附作用，但是其可以減少體內(nèi)炎癥因子，說(shuō)明降酐合劑可通過(guò)腸黏膜吸收發(fā)揮藥理作用，減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)。這是降酐合劑灌腸治療機(jī)制之一。由此可見(jiàn)，降酐合劑保留灌腸治療慢性腎功能衰竭是有效可行的，但是否還有其他的作用機(jī)制，還須進(jìn)一步研究。