初步構(gòu)建凍結(jié)肩中醫(yī)臨床研究核心結(jié)局指標(biāo)集的思考*

白楊，陳波，秦懿囡，，杜元灝

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300073；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193；3.慶陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅慶陽(yáng)745000

凍結(jié)肩是指以肩關(guān)節(jié)疼痛和肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限為主要臨床表現(xiàn)的疾病，是針灸科、疼痛科及骨傷科等常見(jiàn)疾病。Duplay［1］提出“肩關(guān)節(jié)周圍炎”（periarthrite scapulahumerale）這個(gè)名稱。其相關(guān)定義具有不確切性，這是由于該名稱含有多個(gè)不同的肩關(guān)節(jié)復(fù)合體多關(guān)節(jié)、多部位的病證。Codman于1934年首先提出了frozen shoulder［2］，即“凍結(jié)肩”這一概念，而“引起盂肱關(guān)節(jié)僵硬的粘連性關(guān)節(jié)囊炎”這一定義則是在此以后由美國(guó)的肩肘外科醫(yī)師學(xué)會(huì)所確定［3］。這種疾病的高發(fā)人群主要集中在中老年人（40～60歲），在正常人群中的發(fā)病率是比較低的，有2%～5%，糖尿病患者中發(fā)病率高達(dá)20%［4］。雖然此病為自限性疾病，但一部分人肩關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)受限仍持續(xù)數(shù)年甚至伴隨終身［5］。有研究對(duì)41例凍結(jié)肩患者進(jìn)行5～10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)僅有39%的患者痊愈，大多數(shù)患者長(zhǎng)期存在疼痛和活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響人們的正常生活［6］。治療凍結(jié)肩的主要目標(biāo)是改善疼痛和肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度。

目前，國(guó)外治療凍結(jié)肩的方法主要為藥物、局部類固醇注射、物理治療、水針以及手術(shù)治療［5］。我國(guó)是唯一的中西醫(yī)并行的國(guó)家，一項(xiàng)全國(guó)性的調(diào)查顯示，在診療過(guò)程中，有71.2%的患者接受的是中西醫(yī)結(jié)合治療［7］。另有資料顯示，在我國(guó)的整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)中，中醫(yī)占40%左右［8］。大量的臨床研究與實(shí)踐也表明，在凍結(jié)肩治療方面，中西醫(yī)綜合療法要比單純的西醫(yī)療法和中醫(yī)療法更加有效［9-11］。因此，以中醫(yī)為主的綜合治療是我國(guó)凍結(jié)肩患者最常選擇的治療方式。

1 凍結(jié)肩臨床研究存在問(wèn)題

近年來(lái)，有關(guān)凍結(jié)肩的臨床研究呈逐年增多的趨勢(shì)，筆者以“凍結(jié)肩”“肩周炎”“臨床研究”為主題詞檢索中國(guó)知網(wǎng)近10年相關(guān)文獻(xiàn)，最終檢索出2 586篇文獻(xiàn)，且近10年呈逐年上升的趨勢(shì)。其中干預(yù)措施以中醫(yī)療法為主的1 547篇，占所有文獻(xiàn)的59.8%，但文獻(xiàn)研究的質(zhì)量普遍偏低。同時(shí)，筆者檢索了Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)凍結(jié)肩的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床試驗(yàn)，共檢索到380篇，總結(jié)發(fā)現(xiàn)諸多問(wèn)題。第一，國(guó)內(nèi)中醫(yī)臨床研究的設(shè)計(jì)規(guī)范性有待提高，開(kāi)展臨床研究前能夠通過(guò)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)的臨床試驗(yàn)較少。第二，國(guó)內(nèi)外凍結(jié)肩臨床研究的結(jié)局指標(biāo)報(bào)告不完整，國(guó)內(nèi)研究大多沒(méi)有提及哪些指標(biāo)為主要和次要結(jié)局指標(biāo)，結(jié)局指標(biāo)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)也不夠統(tǒng)一，中醫(yī)臨床研究中缺乏對(duì)生活質(zhì)量評(píng)定和安全性指標(biāo)的報(bào)告，且臨床研究隨訪時(shí)間短，缺少終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)。第三，結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量工具和測(cè)量時(shí)間點(diǎn)差異性較大。凍結(jié)肩的療效評(píng)價(jià)主要針對(duì)的是肩關(guān)節(jié)的疼痛和功能，而疼痛程度是骨骼肌肉系統(tǒng)疾病的療效評(píng)價(jià)之一，但是疼痛程度指標(biāo)的測(cè)量工具大概有20種［12］，對(duì)于肩關(guān)節(jié)功能評(píng)定的工具種類也非常之多，常用的有痛和功能障礙指數(shù)（shoulder pain and disability index，SPADI）、constantmurley得分（constant-murley score，CMS）、日常生活能力（activities of daily living，ADL）等［13］，且不同的臨床研究中，治療療程和指標(biāo)測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)不同，采用的疼痛和功能評(píng)定的評(píng)價(jià)工具不統(tǒng)一，導(dǎo)致很多文獻(xiàn)不能納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)當(dāng)中，無(wú)法為凍結(jié)肩的治療提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)。第四，缺少對(duì)中醫(yī)證候的報(bào)告和療效指標(biāo)評(píng)價(jià)體系，中醫(yī)臨床研究應(yīng)遵循中醫(yī)辨證論治的思維，在目前有關(guān)凍結(jié)肩的中醫(yī)臨床研究中缺乏對(duì)中醫(yī)證候指標(biāo)的測(cè)量和報(bào)告，尚未形成中醫(yī)療效評(píng)價(jià)體系。

2 凍結(jié)肩相關(guān)核心結(jié)局指標(biāo)集的研究現(xiàn)狀

核心結(jié)局指標(biāo)集（core outcome sets，COS）是特定健康領(lǐng)域的臨床研究中應(yīng)當(dāng)予以報(bào)告指標(biāo)中的最小集合。這些最小集合主要包括準(zhǔn)確的測(cè)量時(shí)間、合理的測(cè)試方法和結(jié)局指標(biāo)、最終的臨床結(jié)局等，并且這些指標(biāo)應(yīng)該是業(yè)界所公認(rèn)的［14］。COMET（core outcomemeasures in effectiveness trials）的主要工作就是將核心指標(biāo)集標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，并且這種標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化應(yīng)該是國(guó)際范圍內(nèi)所認(rèn)可的。除此之外，它也是一個(gè)致力于研究制定核心結(jié)局指標(biāo)集方法學(xué)的國(guó)際性組織。截止2019年12月31日，已經(jīng)在COMET中心注冊(cè)的核心結(jié)局指標(biāo)集有1 331個(gè)。這些指標(biāo)集中不僅包括已發(fā)表的，還有正在研究中的指標(biāo)集。除此之外，還包含相關(guān)的研究方法、評(píng)價(jià)以及綜述等。雖然現(xiàn)有核心結(jié)局指標(biāo)集較多，但都為發(fā)達(dá)國(guó)家所完成的，發(fā)展中國(guó)家參與性較低［15］。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究者在2013年才將這一指標(biāo)集概念引入，并與我國(guó)的中醫(yī)相結(jié)合［16］。

筆者檢索了COMET數(shù)據(jù)庫(kù)中所有有關(guān)肩關(guān)節(jié)相關(guān)疾病的研究，共有6篇，其中1篇為研究方案［17］，4篇為結(jié)局指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［18-21］，1篇為核心結(jié)局指標(biāo)集［22］，單純針對(duì)凍結(jié)肩的核心指標(biāo)集的研究?jī)H有1篇［17］，且為系統(tǒng)評(píng)價(jià)，尚無(wú)已經(jīng)完成的凍結(jié)肩的核心結(jié)局指標(biāo)集的研究，具體內(nèi)容見(jiàn)表1。

由表1可以看出，6篇已發(fā)表的文獻(xiàn)均由國(guó)外醫(yī)療團(tuán)隊(duì)完成，包括原發(fā)性肩周炎的核心結(jié)局指標(biāo)集的系統(tǒng)評(píng)價(jià)1篇，如Rodgers等［18］對(duì)于原發(fā)性凍結(jié)肩的臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，將結(jié)局指標(biāo)歸納為疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、生理功能、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)、患者滿意度等，并對(duì)相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量工具進(jìn)行總結(jié)，包括評(píng)價(jià)疼痛的量表，肩關(guān)節(jié)功能評(píng)價(jià)量表（SPADI、英國(guó)SDQ/Croft評(píng)分、ADL評(píng)分），生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（SF-36），不良反應(yīng)（PET），患者滿意度量表。此外，Matthew等［19］進(jìn)行的物理療法治療肩關(guān)節(jié)疼痛的核心指標(biāo)集的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，最終將肩關(guān)節(jié)疼痛的核心指標(biāo)集歸納為7大類，包括:疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、生理功能、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)、肌力以及其他，并對(duì)測(cè)量工具進(jìn)行總結(jié)，包括疼痛測(cè)量量表或NRS量表，ROM測(cè)量工具測(cè)角儀或卷尺、肩關(guān)節(jié)功能測(cè)量CMS或SPADI量表、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表、SF-36量表，不良事件記錄表格或患者分級(jí)Likert量表，肌力測(cè)力計(jì)等。2016年Matthew等［19］在結(jié)局指標(biāo)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了兩輪德?tīng)柗品ㄕ{(diào)查，最終調(diào)查結(jié)果將41大類結(jié)局指標(biāo)總結(jié)歸納為4大類，包括疼痛、生理功能，健康評(píng)價(jià)系統(tǒng)、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，附加了睡眠功能和心理功能。

表1 肩關(guān)節(jié)疾病臨床研究的核心結(jié)局指標(biāo)與測(cè)量工具

3 凍結(jié)肩相關(guān)核心結(jié)局指標(biāo)集存在問(wèn)題

總結(jié)以上檢索結(jié)果發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩相關(guān)核心結(jié)局指標(biāo)集的研究存在以下問(wèn)題:第一，凍結(jié)肩的中醫(yī)臨床研究核心指標(biāo)集尚未建立，中醫(yī)藥領(lǐng)域的臨床研究亟需構(gòu)建適合的中醫(yī)臨床核心指標(biāo)集［23］。第二，僅1篇文獻(xiàn)是基于西醫(yī)的凍結(jié)肩臨床研究的有關(guān)核心指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，而且并未實(shí)現(xiàn)構(gòu)建凍結(jié)肩的核心結(jié)局指標(biāo)集的目標(biāo)。第三，基于肩關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)疾病的核心結(jié)局指標(biāo)的研究均由國(guó)外團(tuán)隊(duì)所完成，納入的臨床研究的疾病范圍較大，對(duì)干預(yù)措施和治療病種的篩選較為寬泛，且從共識(shí)會(huì)議的參與者構(gòu)成來(lái)看，其共識(shí)結(jié)果很難代表中國(guó)研究者的觀點(diǎn)。第四，尚未對(duì)核心結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量工具進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，不能區(qū)分其測(cè)量的優(yōu)劣性。

根據(jù)以上問(wèn)題，我們認(rèn)為:第一，核心指標(biāo)集在研究及報(bào)告指南在中醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮著極其重要的作用，而中醫(yī)作為我國(guó)醫(yī)療體系中的重要組成部分，具有獨(dú)特的治療思路和療效優(yōu)勢(shì)。因此，建立凍結(jié)肩相關(guān)中醫(yī)核心指標(biāo)集體系，將更多中醫(yī)領(lǐng)域?qū)＜覅⑴c到凍結(jié)肩核心指標(biāo)集研究中，使得核心指標(biāo)集能推廣應(yīng)用到更多領(lǐng)域［15］。第二，由于不同結(jié)局指標(biāo)的選擇會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性，所以凍結(jié)肩核心指標(biāo)集的構(gòu)建是十分必要的，其可以明顯降低同類臨床研究中由于上述原因而無(wú)法納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的情況，進(jìn)而更大程度地提高凍結(jié)肩臨床研究的價(jià)值，可一定程度上避免臨床研究的無(wú)效性［24］。而在臨床研究的結(jié)果向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化方面，構(gòu)建凍結(jié)肩核心指標(biāo)集也發(fā)揮著重要的作用。這是由于凍結(jié)肩核心指標(biāo)集有利于將多方利益最大化［15］。由于結(jié)局指標(biāo)集中的結(jié)局指標(biāo)是固定的，因此，使用核心指標(biāo)集的臨床研究，若沒(méi)有報(bào)告或沒(méi)有完整報(bào)告相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)，則提示可能存在結(jié)局指標(biāo)選擇性偏倚［25］。鑒于此，納入我國(guó)的臨床研究文獻(xiàn)，加注我國(guó)利益相關(guān)群體，研究?jī)鼋Y(jié)肩中醫(yī)核心結(jié)局指標(biāo)集的方法學(xué)，構(gòu)建符合核心指標(biāo)集報(bào)告規(guī)范和研究標(biāo)準(zhǔn)的凍結(jié)肩相關(guān)的中醫(yī)臨床研究的核心結(jié)局指標(biāo)集意義重大。

4 初步構(gòu)建凍結(jié)肩臨床研究核心結(jié)局指標(biāo)集的思路

我國(guó)開(kāi)始從事核心指標(biāo)集的研究與構(gòu)建工作較晚［26-29］，尚處于探索和起步階段，截止2020年1月，通過(guò)檢索在COMET注冊(cè)的中醫(yī)藥核心指標(biāo)集的研究共15篇，分別為心臟病2篇、中風(fēng)3篇、癌癥3篇、疼痛類疾病3篇（包括腰痛、痛風(fēng)、頭痛）、其他疾病4篇（包括認(rèn)知功能障礙、血管炎、高脂血癥、乙型病毒性肝炎等）。基于以上檢索結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，目前無(wú)凍結(jié)肩中醫(yī)藥結(jié)局指標(biāo)集的研究。因此，我們結(jié)合國(guó)內(nèi)外核心指標(biāo)集的構(gòu)建經(jīng)驗(yàn)和方法［15，26，30］，擬初步構(gòu)建適用于中國(guó)特色的凍結(jié)肩臨床研究核心結(jié)局指標(biāo)集。首先，構(gòu)建凍結(jié)肩臨床研究核心結(jié)局指標(biāo)集，具體方法為:全面檢索近兩年國(guó)內(nèi)外發(fā)表的凍結(jié)肩相關(guān)臨床試驗(yàn)，對(duì)患者以及專家進(jìn)行訪談并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而在結(jié)局指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)測(cè)量工具及結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)間方面構(gòu)建一個(gè)清單；其次，還要進(jìn)行2～3輪的德?tīng)柗普{(diào)查，獲得不同利益相關(guān)群體（報(bào)告中醫(yī)非藥物療法研究者和臨床工作者）對(duì)凍結(jié)肩結(jié)局指標(biāo)關(guān)鍵性的評(píng)價(jià)；最后，通過(guò)共識(shí)會(huì)議的方式確定是否將其納入核心結(jié)局指標(biāo)集的指標(biāo)，若能夠納入，再為每個(gè)結(jié)局指標(biāo)選擇最佳的測(cè)量工具和測(cè)量時(shí)間［24，26］。此方案已經(jīng)在COMET數(shù)據(jù)庫(kù)成功注冊(cè)，預(yù)計(jì)2021年完成本部分工作。同時(shí)構(gòu)建凍結(jié)肩中醫(yī)核心證候指標(biāo)集。全面檢索近20年凍結(jié)肩中醫(yī)臨床研究相關(guān)的臨床試驗(yàn)，通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)獲得凍結(jié)肩的中醫(yī)證候名稱，形成凍結(jié)肩中醫(yī)證候名稱數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)2～3輪的德?tīng)柗普{(diào)查，繼而明確不同的專家對(duì)凍結(jié)肩普遍的證候名稱，除此之外，還能獲得專家們對(duì)每類證候的核心癥狀/體征的觀點(diǎn)；而凍結(jié)肩中醫(yī)核心證候指標(biāo)集的證候名稱及每個(gè)證候相對(duì)應(yīng)的核心癥狀/體征則是通過(guò)共識(shí)會(huì)議進(jìn)行納入［26，31-32］。最終形成凍結(jié)肩的中醫(yī)證候核心指標(biāo)集。

5 結(jié)語(yǔ)

凍結(jié)肩核心結(jié)局指標(biāo)集和中醫(yī)核心證候指標(biāo)集的初步構(gòu)建為凍結(jié)肩的臨床研究結(jié)局指標(biāo)和測(cè)量工具的選擇提供循證學(xué)依據(jù)，同時(shí)降低了臨床研究結(jié)局指標(biāo)報(bào)告的選擇偏倚性，進(jìn)而提高凍結(jié)肩臨床研究的水平。除此之外，對(duì)構(gòu)建中醫(yī)臨床研究的核心指標(biāo)集的方法學(xué)方面的流程進(jìn)行了初步探索，但凍結(jié)肩的核心指標(biāo)集研究還存在一些問(wèn)題。《美國(guó)物理治療協(xié)會(huì)骨科分會(huì)和美國(guó)骨科和運(yùn)動(dòng)物理治療雜志》制定凍結(jié)肩臨床實(shí)踐指南將粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎（即凍結(jié)肩）分為4個(gè)階段:疼痛期、漸凍期、冰凍期、解凍期［33］，在凍結(jié)肩不同時(shí)期應(yīng)采用不同的結(jié)局指標(biāo)及指標(biāo)測(cè)量工具。因此，未來(lái)對(duì)凍結(jié)肩核心指標(biāo)集的構(gòu)建應(yīng)不斷地細(xì)化，納入不同時(shí)期的凍結(jié)肩臨床研究，針對(duì)每個(gè)時(shí)期構(gòu)建相對(duì)應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)集及指標(biāo)測(cè)量工具。此外，凍結(jié)肩的測(cè)量工具種類較多，下一步應(yīng)考慮對(duì)凍結(jié)肩結(jié)局指標(biāo)測(cè)量工具的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，參考COSMIN清單定義測(cè)量學(xué)性能優(yōu)秀的標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)測(cè)量工具的信度和效度，不斷優(yōu)化指標(biāo)測(cè)量工具，為凍結(jié)肩的臨床研究結(jié)局指標(biāo)的選擇提供更加精準(zhǔn)的方案。