納布啡聯(lián)合右美托咪定對剖宮產(chǎn)術后鎮(zhèn)痛及泌乳影響的觀察

段 磊，景桂霞

(1.西安航天總醫(yī)院麻醉科，陜西 西安 710100；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院麻醉科，陜西 西安 710061)

剖宮產(chǎn)作為終止妊娠的方式之一，是處理異常分娩、搶救母嬰生命的有效手段。近年來我國的計劃性剖宮產(chǎn)病例數(shù)量呈現(xiàn)快速上升的趨勢[1]。術后切口疼痛和子宮收縮痛是影響剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦康復的主要原因[2]。術后急性疼痛可誘發(fā)機體的炎癥應激反應，對母體的產(chǎn)后康復、生活質(zhì)量、內(nèi)分泌水平、早期哺乳等可產(chǎn)生不良影響[3]。因此，如何有效地控制剖宮產(chǎn)術后疼痛顯得尤為重要。目前，臨床上常用的患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵配方缺乏統(tǒng)一的指南標準，易導致靜脈鎮(zhèn)痛不足或鎮(zhèn)痛藥物不良反應發(fā)生率過高。因此，本研究針對納布啡聯(lián)合右美托咪定對剖宮產(chǎn)術后鎮(zhèn)痛效果、鎮(zhèn)痛不良反應及泌乳水平的影響進行了分析，旨在為優(yōu)化剖宮產(chǎn)術后鎮(zhèn)痛管理方案提供研究依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究經(jīng)西安航天總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審議通過，孕產(chǎn)婦自愿參加并簽署知情同意書。選擇西安航天總醫(yī)院2017年5月至2019年5月?lián)衿谛衅蕦m產(chǎn)術產(chǎn)婦90例。嚴格執(zhí)行納入、排除標準。

納入標準：①腰椎-硬膜外聯(lián)合麻醉(combined spinal-epidural anesthesia，CSEA)下行剖宮產(chǎn)的單胎產(chǎn)婦；②年齡為22～32歲；③孕周為37～42周；④身高為155～170cm；⑤體重為60～85kg；⑥美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級。

排除標準：①心律失常；②妊娠期高血壓疾??；③肝、腎、凝血功能障礙；④穿刺禁忌；⑤阿片類藥物成癮者及對本研究相關藥物過敏者。

脫落標準：①術中、術后24h內(nèi)出血量大于500mL者；②CSEA失敗或麻醉效果欠佳而更改全身麻醉者；③剖宮產(chǎn)合并其他手術者，如子宮肌瘤剔除術、子宮捆綁術和全子宮切除術等；④術后鎮(zhèn)痛失敗，給予鎮(zhèn)痛補救后，效果仍不滿意者；⑤自愿退出者。

1.2方法

本研究為單盲、隨機、對照試驗。

1.2.1分組情況

采用隨機數(shù)字表法將產(chǎn)婦分為三組：納布啡聯(lián)合右美托咪定組(ND組)、納布啡組(N組)和舒芬太尼組(S組)，每組各30例。三組術后接電子鎮(zhèn)痛泵實施PCIA，泵配方：ND組為納布啡(國藥準字H20130127，2mL∶20mg)1.5mg/kg+右美托咪定(國藥準字H20183220，2mL∶0.2mg)1μg/kg+托烷司瓊(國藥準字H20061193，5mL∶5mg)10mg；N組為納布啡2.0mg/kg+托烷司瓊10mg；S組為舒芬太尼2.0μg/kg+托烷司瓊10mg，三組藥物均用0.9%生理鹽水配成150mL接PCIA電子鎮(zhèn)痛泵(型號ZZB-Ⅰ-150)，首劑量2mL，背景劑量2mL/h，單次負荷劑量每次2mL，鎖定時間15min，鎮(zhèn)痛持續(xù)48h。

1.2.2術前準備

術前1日訪視，評估孕產(chǎn)婦身體精神狀態(tài)，告知其剖宮產(chǎn)手術和CSEA流程、術后鎮(zhèn)痛注意事項、相關風險及可能出現(xiàn)的不良反應等情況，向產(chǎn)婦及其家屬解釋麻醉過程并簽署知情同意書。

1.2.3麻醉方法

三組產(chǎn)婦術前禁食8h、禁飲4h，手術室溫度設定23℃、濕度50%，入室后開放外周靜脈通路，使用液體加溫儀輸入恒溫乳酸鈉林格注射液500mL擴充血容量。連接多功能監(jiān)護儀(BSM-3562，日本光電)持續(xù)監(jiān)測無創(chuàng)動脈血壓(NIBP，1次/5min)、連續(xù)監(jiān)測心電圖(ECG)、脈搏氧飽和度(SpO2)和心率(HR)。選擇腰椎-硬膜外聯(lián)合麻醉，使產(chǎn)婦左側(cè)臥位，穿刺點為L3～L4間隙。用1.5%利多卡因在選定棘突間隙逐層局部浸潤麻醉，后用15G銳針刺破皮膚及韌帶，再將硬膜外穿刺針從針眼沿正中矢狀線刺入。當穿透黃韌帶有阻力消失感、回抽無腦脊液、注射生理鹽水無阻力時，提示進入硬膜外間隙。隨后用25G腰麻針刺破硬脊膜與蛛網(wǎng)膜后，待腦脊液流出給予0.5%布比卡因(國藥準字H20056442，5mL∶37.5mg)7.5～10mg。麻醉完成后囑孕產(chǎn)婦仰臥并調(diào)節(jié)手術臺左傾15°，調(diào)節(jié)感覺消失平面至T6左右，開始手術。術中均不給于鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物。

1.2.4術后并發(fā)癥處理及補救措施

孕產(chǎn)婦出現(xiàn)惡心、嘔吐，靜脈注射托烷司瓊5mg；出現(xiàn)呼吸頻率小于8次/min或SpO2≤90%視為呼吸抑制，立即關閉PCIA泵、面罩吸氧、靜脈注射納洛酮0.1mg；出現(xiàn)皮膚瘙癢，給予氯雷他定片對癥處理；出現(xiàn)竇性心動過緩，心率低于50次/min，靜脈注射阿托品0.3mg，需要時重復；出現(xiàn)術后鎮(zhèn)痛不全(VAS評分>7分)，靜脈注射曲馬多50mg，若鎮(zhèn)痛補救無效改用其他鎮(zhèn)痛方法。

1.3觀察及記錄指標

①記錄剖宮產(chǎn)術后6h、24h、48h切口痛VAS評分、宮縮痛VAS評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分；②記錄剖宮產(chǎn)術后48h內(nèi)PCIA按壓總次數(shù)、有效按壓次數(shù)并記錄鎮(zhèn)痛失敗補救次數(shù)；③記錄剖宮產(chǎn)術前、術后(24h、48h)血清泌乳素(prolactin，PRL)的含量，記錄初次泌乳時間；④觀察剖宮產(chǎn)術后鎮(zhèn)痛不良反應，包括惡心、嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、心動過緩、嗜睡；⑤記錄剖宮產(chǎn)術后PCIA鎮(zhèn)痛的滿意度。

初次泌乳時間為剖宮產(chǎn)手術后至產(chǎn)婦自覺乳房溫熱脹滿，輕壓乳頭可見淡黃色初乳溢出的時間，即為初次泌乳的時間。

產(chǎn)婦術后48h對鎮(zhèn)痛效果的滿意程度分為：非常滿意、滿意、一般和不滿意。術后鎮(zhèn)痛滿意率=每組(非常滿意+滿意)鎮(zhèn)痛數(shù)/每組術后鎮(zhèn)痛總數(shù)×100%。

1.4單盲法的實施

術后隨訪均由一位事先不知分組情況的麻醉護士記錄各時間節(jié)點的相關指標。如產(chǎn)婦出現(xiàn)鎮(zhèn)痛不全(VAS>7分)和(或)鎮(zhèn)痛不良反應，及時回報給項目負責人，給予鎮(zhèn)痛補救和(或)對癥處理。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料中，對連續(xù)型觀察指標變量行Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗，若符合正態(tài)分布，三組獨立樣本的組間比較采用單因素方差分析；若不符合正態(tài)分布，用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數(shù)資料用百分率(%)表示，用χ2檢驗或Fisher確切概率法分析，檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

最初納入95例產(chǎn)婦，其中CSEA效果不佳改氣管插管全身麻醉2例，術中合并子宮肌瘤剔除術1例，孕產(chǎn)婦自愿放棄2例，最終納入90例產(chǎn)婦。

2.1各組產(chǎn)婦一般資料及手術情況的比較

三組產(chǎn)婦的年齡、身高、體重、孕周、ASA分級比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；三組產(chǎn)婦的手術時間、術中出血量、術中輸液量比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 三組產(chǎn)婦一般資料及手術情況的比較結(jié)果

2.2各組術后VAS疼痛評分情況

2.2.1術后切口痛VAS評分的比較

三組術后6h、24h、48h切口痛VAS評分比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；ND組術后6h、24h、48h切口痛VAS評分均低于N組和S組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；N組術后6h、24h切口痛VAS評分均低于S組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，N組術后48h切口痛評分與S組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組術后切口痛VAS評分的比較結(jié)果(分，

2.2.2術后宮縮痛VAS評分的比較

三組術后6h、24h、48h宮縮痛VAS評分比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；ND組和N組術后6h、24h、48h宮縮痛VAS評分均低于S組，差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；ND組術后6h、24h、48h與N組宮縮痛VAS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

2.3各組術后Ramsay鎮(zhèn)靜評分情況

三組術后6h、24h的Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，而術后48h的Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；ND組術后6h、24h、48h的Ramsay鎮(zhèn)靜評分均高于N組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；ND組術后6h、24h的Ramsay鎮(zhèn)靜評分均高于S組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，ND組術后48h的Ramsay鎮(zhèn)靜評分與S組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；N組術后6h、24h、48h的Ramsay鎮(zhèn)靜評分與S組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表4。

表3 三組術后宮縮痛VAS評分的比較結(jié)果(分，

表4 三組術后Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較結(jié)果(分，

2.4各組術后48h內(nèi)的PCIA按壓次數(shù)及鎮(zhèn)痛失敗補救次數(shù)的比較

三組術后48h內(nèi)的PCIA按壓總次數(shù)、有效按壓次數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；ND組術后48h內(nèi)的PCIA按壓總次數(shù)、有效按壓次數(shù)均低于N組和S組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；N組術后48h內(nèi)的PCIA按壓總次數(shù)、有效按壓次數(shù)與S組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；三組術后48h內(nèi)均未發(fā)生PCIA鎮(zhèn)痛不全(VAS>7分)而采取鎮(zhèn)痛補救措施，見表5。

2.5各組術后PRL含量及初次泌乳時間的比較

三組產(chǎn)婦術前、術后24h、術后48h的血清PRL含量、初次泌乳時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表6。

2.6各組術后鎮(zhèn)痛不良反應情況

ND組中發(fā)生惡心+心動過緩1人、心動過緩+嗜睡1人、嗜睡2人，不良反應發(fā)生人數(shù)為13.3%(4/30)；N組中發(fā)生惡心+嗜睡1人、惡心+嘔吐+嗜睡1人、嗜睡1人，不良反應發(fā)生人數(shù)為10.0%(3/30)；S組中發(fā)生惡心2人、惡心+嘔吐5人、嗜睡2人，不良反應發(fā)生人數(shù)為30.0%(9/30)，三組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表7。

表5 三組術后48h內(nèi)PCIA使用次數(shù)的比較結(jié)果

表6 三組產(chǎn)婦PRL含量及初次泌乳時間的比較結(jié)果

三組術后惡心、嘔吐發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；三組術后心動過緩、嗜睡發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；三組術后鎮(zhèn)痛均未見呼吸抑制、皮膚瘙癢的發(fā)生。ND組惡心發(fā)生率低于S組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；ND組心動過緩、嗜睡發(fā)生率與N組和S組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；N組的不良反應發(fā)生率與S組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表7。

2.7各組術后鎮(zhèn)痛滿意度的比較

ND組術后鎮(zhèn)痛滿意率高于S組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.648，P<0.05)；ND組與N組、N組與S組術后鎮(zhèn)痛滿意率比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2值分別為0.480、3.774，均P>0.05)，見表8。

表7 三組術后鎮(zhèn)痛不良反應發(fā)生率的比較結(jié)果[n(%)]

表8 三組術后鎮(zhèn)痛滿意度的比較結(jié)果[n(%)]

3討論

3.1術后鎮(zhèn)痛效果分析

有研究對80例產(chǎn)婦擇期剖宮產(chǎn)術后給予右美托咪定2μg/kg+舒芬太尼1.5μg/kg+多拉司瓊25mg(右美托咪定組)的PCIA鎮(zhèn)痛方案，術后24h產(chǎn)婦靜息VAS評分、運動VAS評分和子宮收縮VAS評分均顯著低于對照組(舒芬太尼1.5μg/kg+多拉司瓊25mg)，并且右美托咪定組產(chǎn)后第2天抑郁量表評分、焦慮量表評分、產(chǎn)后第3天舒適度評分均明顯優(yōu)于對照組[4]；提示剖宮產(chǎn)圍手術期應用右美托咪定，有利于提高產(chǎn)婦的恢復質(zhì)量和舒適度，且優(yōu)化鎮(zhèn)痛。本研究顯示，ND組術后6h、24h、48h的切口痛VAS評分均低于N組和S組，并且VAS均低于3分；術后48h產(chǎn)婦宮縮痛VAS評分比較，ND組和N組均小于3分且均低于S組；ND組術后48h內(nèi)PCIA按壓總次數(shù)、有效按壓次數(shù)分別低于N組和S組，結(jié)果顯示ND組、N組對術后切口痛和子宮收縮痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舒芬太尼，提示右美托咪定與阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應用于剖宮產(chǎn)術后PCIA時，可以降低術后VAS評分，與既往研究[4]一致。

有研究，對60例子癇前期患者進行全麻剖宮產(chǎn)手術，在全麻誘導前10min靜脈滴注右美托咪定1μg/kg，術中輸注右美托咪定0.6μg·kg-1·h-1，患者術后24h嗎啡總用量明顯低于生理鹽水組[(6.3±1.7)mg vs.(15.1±1.8)mg，P<0.01][5]，提示術前使用右美托咪定可減少術后阿片類藥物的消耗量。舒芬太尼與納布啡的等效劑量比為1∶2 000。有研究顯示，右美托咪定與芬太尼聯(lián)合應用于腰椎手術后PCA鎮(zhèn)痛時可以使芬太尼用量減少25.0%[6]。在本研究中，ND組納布啡劑量為1.5mg/kg，小于2.0μg/kg舒芬太尼的等效劑量，并且在術后48h優(yōu)于S組的切口痛鎮(zhèn)痛效果，說明PCIA中右美托咪定與阿片類藥物聯(lián)合應用可以減少術后阿片類藥物用量，優(yōu)化鎮(zhèn)痛效果。

3.2術后鎮(zhèn)痛滿意度分析

本研究顯示，產(chǎn)婦使用納布啡聯(lián)合右美托咪定術后鎮(zhèn)痛滿意度最高(86.7%)、納布啡次之(80.0%)、舒芬太尼最低(56.7%)，其中產(chǎn)婦對舒芬太尼鎮(zhèn)痛不滿意率為13.3%。分析其原因：第一，ND組中發(fā)生惡心+心動過緩1人、心動過緩+嗜睡1人、嗜睡2人，不良反應發(fā)生人數(shù)為4人(13.3%)；N組中發(fā)生惡心+嗜睡1人、惡心+嘔吐+嗜睡1人、嗜睡1人，不良反應發(fā)生人數(shù)為3人(10.0%)；S組中發(fā)生惡心2人、惡心+嘔吐5人、嗜睡2人，不良反應發(fā)生人數(shù)為9人(30.0%)。惡心、嘔吐除感官上的不悅外還會加劇切口疼痛，影響術后恢復，降低術后產(chǎn)婦舒適度。第二，舒芬太尼治療宮縮痛效果欠佳，易誘發(fā)產(chǎn)婦術后煩躁或抑郁，使術后鎮(zhèn)痛滿意度降低。

剖宮產(chǎn)手術存在仰臥位綜合征、術中腹內(nèi)臟器及腹膜受到牽拉、生理鹽水沖洗腹腔、術中縮宮素類藥物使用及術后阿片類藥物使用等綜合原因，共同導致了術后惡心、嘔吐發(fā)生率增高。納布啡為κ受體激動、選擇性拮抗μ2受體，可有效減少μ2受體誘發(fā)的惡心、嘔吐反應。有研究表明，胎兒娩出后靜脈滴注1μg/kg右美托咪定可有效預防剖宮產(chǎn)術后出血所致惡心嘔吐(PONV)，作用機制可能與右美托咪定阻斷中樞或延髓交感信號向外周釋放傳遞有關[7]。右美托咪定和納布啡獨特的藥理特性是本研究設計的理論基礎。

本研究中，ND組和N組較S組術后嗜睡人數(shù)分別為4人、3人和2人，三組嗜睡率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，該結(jié)論可后續(xù)擴大樣本量繼續(xù)觀察。三組術后48h的Ramsay評分均值為2～4分，屬于適宜的鎮(zhèn)靜深度，三組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3.3對PRL影響的分析

術后疼痛導致內(nèi)源性兒茶酚胺水平增高及疼痛引發(fā)的術后焦慮都可以使PRL分泌減少，導致產(chǎn)婦乳汁量降低并延遲初次泌乳時間[8]。有研究表明，剖宮產(chǎn)術后使用納布啡可抑制機體炎癥反應，降低炎癥因子白介素-17的含量；同時，通過液相質(zhì)譜儀檢測乳汁發(fā)現(xiàn)納布啡的含量較低，不影響哺乳[9]。對剖宮產(chǎn)術后接受納布啡2mg/kg行PCIA鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦，在鎮(zhèn)痛期間連續(xù)收集12h母乳后分別檢測血清和乳汁中納布啡含量，發(fā)現(xiàn)納布啡在乳汁中的最高濃度為(61±26)ng/mL，按照新生兒日平均飲奶量150mL/kg可計算出納布啡在新生兒體內(nèi)的攝入量約為母體的(0.59±0.27)%，說明納布啡經(jīng)母乳途徑代謝的量極少，認為納布啡可以在哺乳產(chǎn)婦中可安全使用[10]。

右美托咪定高選擇性作用于全身α2腎上腺素受體，抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低交感神經(jīng)張力，減少甲腎上腺素釋放，減低兒茶酚胺含量[11]；同時，右美托咪定獨特的“可喚醒鎮(zhèn)靜”藥理特性可使產(chǎn)婦充分休息，改善其術后睡眠質(zhì)量，對產(chǎn)婦血流動力學及泌乳無顯著影響，有益于術后恢復[2]。本研究顯示，三組在各時間節(jié)點(術前、術后24h、術后48h)對PRL含量、初次泌乳時間進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，說明納布啡和右美托咪定在各自藥物清除半衰期內(nèi)不會對PRL產(chǎn)生顯著影響，納布啡聯(lián)合右美托咪定可安全用于剖宮產(chǎn)術后PCIA。

3.4結(jié)論

納布啡聯(lián)合右美托咪定具有更好的術后宮縮痛抑制作用，PCIA不良反應發(fā)生率較低，產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛滿意度高。納布啡聯(lián)合右美托咪定對產(chǎn)婦催乳素分泌和泌乳時間無顯著影響。