孕母合并HCA應用產(chǎn)前糖皮質激素與早產(chǎn)兒預后相關性分析

蔡志勇,劉進娣,卞洪亮,蔡金蘭,朱相干,賈麗婭

(揚州大學醫(yī)學院附屬鹽城市婦幼保健院 1.新生兒科；2.婦產(chǎn)科，江蘇 鹽城 224000)

2017年“糖皮質激素產(chǎn)前應用”指南建議孕周為24+0～33+6周有早產(chǎn)風險的孕婦在產(chǎn)前7天內給予1個療程的產(chǎn)前糖皮質激素(antenatal corticosteroid，ACS)治療[1]。產(chǎn)前應用ACS可降低早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的發(fā)生率和死亡率，減少機械通氣時間[1-3]。有研究表明，ACS在給藥后2～7天達到最佳效果[1，4]。盡管ACS對單胎早產(chǎn)兒的有益作用已被廣泛證實，但在某些特殊情況下，如母親為絨毛膜羊膜炎，ACS對新生兒結局的益處仍存在爭議。Been等[5]報道了包含7項研究的Meta分析，結果表明ACS可降低合并組織學絨毛膜羊膜炎(histological chorioamnionitis，HCA)孕母子代新生兒不良結局的發(fā)生率。但是，這些研究中絨毛膜羊膜炎或子宮內感染均為臨床診斷，未經(jīng)病理組織學檢查證實。日本的一項研究表明，與未合并HCA的孕母相比，合并HCA的孕母應用ACS對子代新生兒結局的益處更高[6]。但該研究未考慮ACS應用時間和劑量上的差異。

本研究探討適于胎齡(appropriate for gestational age，AGA)的單胎早產(chǎn)兒孕母合并HCA時，應用ACS與新生兒結局之間的相關性；同時還比較了應用ACS的最佳療程、次優(yōu)療程與不應用ACS各組新生兒結局。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集2014年1月至2018年12月在揚州大學附屬鹽城市婦幼保健院分娩的孕母及其早產(chǎn)兒的臨床資料共268例，采用回顧性病例對照分析法，并經(jīng)本院倫理委員會批準，所有研究對象知情同意。納入標準[7]：①單胎；②早產(chǎn)胎齡為24+0～33+6周；③AGA，即出生體重位于同胎齡兒平均體重第10至90百分位之間；④孕母胎盤已行病理檢查；⑤早產(chǎn)兒入住新生兒重癥監(jiān)護病房。排除標準：①胎兒過大或過小，即出生體重低于同胎齡兒平均體重第10百分位或大于同胎齡兒平均體重第90百分位；②多胎；③嚴重先天性畸形，包括先天性心臟病、膈疝等；④孕母未完成1個標準療程或多次應用ACS；⑤臨床資料缺失。

1.2研究方法

1.2.1分組

孕母分娩后胎盤、胎膜均及時送病理檢查。標本經(jīng)4%甲醛固定后，石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅染色。按照胎盤、胎膜白細胞浸潤數(shù)量≥5個/高倍鏡視野(high power field of view，HP)診斷HCA[8]，將孕母合并HCA者分為HCA+組，無HCA者分為HCA-組。

將應用ACS者定為ACS組。根據(jù)ACS的應用情況，又分為最佳ACS組(optimal ACS，OACS組，產(chǎn)前≥24小時、<7天應用，且完成1個標準療程，即地塞米松5mg/kg，肌內注射，12小時1次，共4次)、次優(yōu)ACS組(suboptimal ACS，SACS組，產(chǎn)前<24小時、≥7天應用)[1]、未應用ACS者為未用ACS組(no ACS，NACS組)。

1.2.2觀察指標

①孕母指標：合并妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、胎膜早破、羊水過少、不可避免早產(chǎn)、胎兒窘迫及剖宮產(chǎn)的比例。②早產(chǎn)兒指標：RDS，肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)的應用，動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)的治療率，敗血癥、NEC(≥2b)、IVH(≥3級)、低血壓(生后7天內)、腦室周圍白質軟化癥(periventricular leukomalacia，PVL)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)及重度BPD、視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)的住院時間及死亡率；出生時胎齡、出生體重、男嬰比例、血氣酸堿度(pH)及生后1min、5min Apgar評分。以上疾病的診斷均參考《實用新生兒學》(第5版)[9]。

1.3統(tǒng)計學方法

2結果

2.1各組孕母的一般情況

在納入的268例孕母及其早產(chǎn)兒中，孕母合并HCA(HCA+組)117例(43.7%)，233例(86.9%)產(chǎn)前接受了ACS治療；在HCA+組和HCA-組的孕母中，應用ACS組與未用ACS組的比例，以及OACS組、SACS組、NACS組的比例差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

2.2孕母合并HCA產(chǎn)前用ACS與子代AGA早產(chǎn)兒一般情況及新生兒結局

ACS組包含OACS組和SACS組，與未應用ACS的NACS組的孕母因素和子代早產(chǎn)兒因素一般情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表2。單因素分析顯示，ACS組早產(chǎn)兒中重度BPD及生后7天內低血壓發(fā)生率均低于NACS組(均P<0.05)，見表3。多因素分析中，經(jīng)校正胎齡、性別及剖宮產(chǎn)等混雜因素后，亦可發(fā)現(xiàn)ACS組早產(chǎn)兒中重度BPD及生后7天內低血壓發(fā)生率均低于NACS組，但其子代早產(chǎn)兒PDA治療率較高，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，見表4。

OACS、SACS和NACS三組的孕母剖宮產(chǎn)比例差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，見表2。經(jīng)校正胎齡、性別及剖宮產(chǎn)等混雜因素后，多因素分析顯示OACS組的重度BPD及生后7天內低血壓的發(fā)生率均低于NACS組(均P<0.05)，見表3。但OACS組的PDA治療率及敗血癥的發(fā)生率均較NACS組高，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，SACS組的生后7天內低血壓發(fā)生率低于NACS組(P<0.001)，但ACS組及SACS組敗血癥的發(fā)生率與NACS組比較均無顯著性差異(均P>0.05)，見表4。

表1 孕母應用ACS比例的比較結果[n(%)]

表2 孕母合并HCA產(chǎn)前用ACS的子代AGA早產(chǎn)兒一般情況比較結果

表3 孕母合并HCA產(chǎn)前用ACS的新生兒結局比較結果

表4 孕母合并HCA的ACS各組與NACS組新生兒結局Logistic多因素回歸分析

2.3孕母未合并HCA應用ACS與子代AGA早產(chǎn)兒一般情況及新生兒結局

ACS組包含OACS組和SACS組，與NACS組的孕母因素和子代早產(chǎn)兒因素一般情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表5。單因素分析顯示，ACS組的PDA治療率低于NACS組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見表6。多因素分析中，經(jīng)校正胎齡、性別及剖宮產(chǎn)等混雜因素后，亦可得出ACS組的PDA治療率低于NACS組，見表7。

表5 孕母未合并HCA產(chǎn)前用ACS的子代AGA早產(chǎn)兒一般情況比較結果

表6 孕母未合并HCA產(chǎn)前用ACS的新生兒結局比較結果

表7 孕母未合并HCA的ACS各組與NACS組新生兒結局Logistic多因素回歸分析

續(xù)表7

3討論

3.1應用ACS可降低孕母合并HCA子代早產(chǎn)兒早期肺動脈高壓和重度BPD的風險

產(chǎn)前應用糖皮質激素可促進胎兒成熟，其應用劑量及時間早已引起產(chǎn)科、兒科醫(yī)務人員的重視[10-11]。目前，在早產(chǎn)兒臨產(chǎn)前1周內給予ACS已是一種常規(guī)做法；但ACS對孕母合并HCA的新生兒結局的影響仍存在爭議。廣東省26家三級甲等醫(yī)院新生兒科超低出生體重兒(extremely low birth weight infant，ELBWI)ACS應用率為53.0%，但新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、BPD及需治療的PDA等并發(fā)癥的發(fā)生率卻呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，考慮與研究對象為ELBWI，同時與其存活率逐年升高(BPD的診斷發(fā)生在生后28天之后)及出生胎齡和體重逐年降低有關[12]。國外有研究發(fā)現(xiàn)，孕母合并HCA與子代嚴重不良新生兒結局和遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙有關[13-14]。因此，在關于ACS對新生兒結局影響的研究中，不能排除孕母HCA的影響。Lee等[15]認為孕母HCA與子代早產(chǎn)兒IVH和早期膿毒癥發(fā)生有關，ACS的應用可降低孕母合并HCA子代早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率和機械通氣時間；但該研究中包含了所有的早產(chǎn)兒，未考慮諸如小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)和多胎妊娠等混雜因素。本文研究表明，當孕母合并HCA時，ACS的應用，特別是在最佳療程中應用時，子代單胎AGA新生兒不良結局發(fā)生率降低，包括重度BPD和低血壓的發(fā)生率。有研究表明，ACS的應用可以降低早產(chǎn)兒生后最初幾天的血壓支持干預，特別是對極早產(chǎn)嬰兒[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，ACS對早產(chǎn)兒生后7天內低血壓的有益作用，減少了血壓支持干預，可降低生后早期肺動脈高壓的發(fā)生。Berenz等[18]認為早期肺動脈高壓與極低出生體重兒死亡率增加和晚期BPD的發(fā)生有關。余彥亮等[19]也發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓是影響B(tài)PD預后的最為重要的因素。因此，ACS的應用可以降低孕母合并HCA子代早產(chǎn)兒早期肺動脈高壓和重度BPD的風險。

3.2孕母合并HCA時ACS的應用與子代早產(chǎn)兒PDA治療的相關性

關于孕母合并HCA是否增加子代早產(chǎn)兒發(fā)生如PDA等血流動力學顯著性改變仍存在爭議[20-21]。本研究中，與未應用ACS組相比，最佳療程應用ACS組其子代早產(chǎn)兒PDA治療率升高；而未合并HCA時，ACS的應用可降低子代早產(chǎn)兒PDA的治療率。Verma等[22]認為，ACS可通過影響前列腺素E2與導管組織的相互作用(降低其對前列腺素E2的敏感性)降低PDA的發(fā)生率。Koc等[23]研究表明，宮內炎癥(如HCA)增加了環(huán)氧化酶1的活性，合并HCA組ACS的應用使子代PDA增加，可能是HCA對PDA的影響大于ACS對PDA的影響，又或者ACS和HCA對PDA可能存在另一種相互作用。因此還需要更大型的隊列進一步的研究以闡明HCA、ACS和PDA之間的關系。

3.3 ACS的應用增加了子代早產(chǎn)兒敗血癥的發(fā)生率

對于疑似宮內感染的孕婦，如絨毛膜羊膜炎和真菌感染，ACS的應用仍存在許多爭論。眾所周知，HCA能刺激腎上腺，導致皮質醇增加，從而加速肺成熟[24]；ACS也會增加皮質醇。因此擔心過高的皮質醇會對新生兒結局產(chǎn)生有害影響。與以往的其他研究[6,25]不同，本研究發(fā)現(xiàn)孕母合并HCA的早產(chǎn)兒應用最佳療程的ACS與早產(chǎn)兒敗血癥的風險增加有關?？紤]雖然ACS具有抗炎作用，可以減輕HCA孕母的宮內炎癥，但ACS也具有免疫抑制作用。因此，在孕母和子代早產(chǎn)兒中都有較高的敗血癥風險。

3.4本研究的優(yōu)勢與局限

本研究的主要優(yōu)勢：第一，對所有早產(chǎn)兒的胎盤進行了常規(guī)病理組織學檢查，因此與以往關于母體宮內炎癥/感染的其他報道相比，HCA的定義是明確和證實的。第二，本研究只包括AGA單胎早產(chǎn)兒，因為在宮內發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)或SGA和多胎妊娠分娩的新生兒中，ACS的有益作用仍然存在爭議[1]。以色列的一項研究表明，ACS的應用降低了SGA嬰兒的死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率，但其效果不如AGA嬰兒[26]。第三，根據(jù)先前的報道將ACS的應用分為最優(yōu)和次優(yōu)療程，即ACS在初始劑量應用后2～7天達最大益處[1]。當根據(jù)ACS的應用時間來評估其效果時發(fā)現(xiàn)，對早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥的有益作用在最優(yōu)ACS組更為明顯，但同時最佳ACS組子代早產(chǎn)兒敗血癥的發(fā)生率也增加了，因此，對孕母合并HCA且應用ACS的早產(chǎn)兒進行敗血癥相關監(jiān)測是必要的。

當然，本研究也有一定的局限性：首先，這是一個僅有少量研究對象的回顧性分析；其次，本研究中未分析每組早產(chǎn)兒諸如神經(jīng)發(fā)育等遠期預后。HCA對子代腦發(fā)育的影響及ACS和HCA對神經(jīng)系統(tǒng)遠期發(fā)育結果的聯(lián)合作用是利大于弊，還是弊大于利，仍存在廣泛爭論[27-28]。所以，為了闡明ACS對神經(jīng)系統(tǒng)的遠期效應，還應采用各種工具評估神經(jīng)系統(tǒng)隨訪數(shù)據(jù)進行綜合分析。

綜上所述，當孕母合并HCA時，ACS的應用可降低單胎AGA早產(chǎn)兒重度BPD的發(fā)生率，但同時也可增加子代早產(chǎn)兒敗血癥的發(fā)生率。