輸卵管積液對體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響及處理策略

李華，楊一華，王麗燕，賁銀，杭馥

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530000)

輸卵管因素引起的不孕約占不孕病例的25%，而輸卵管疾病最嚴(yán)重的表現(xiàn)是輸卵管積液，是由于輸卵管遠端堵塞導(dǎo)致輸卵管壁擴張、管腔液體聚積的病理改變，占輸卵管疾病的10%～30%[1]。Meta分析發(fā)現(xiàn)，與無輸卵管積液的患者相比，輸卵管積液患者IVF-ET后的臨床妊娠率下降了50%，自然流產(chǎn)率增加2倍[2]。即使單側(cè)輸卵管積液，IVF-ET妊娠率也有所下降。輸卵管積液的病因包括盆腔炎、異位妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥、激素的變化、既往盆腔手術(shù)史、腹膜炎病史和結(jié)核病史等。雖然臨床上有多種治療輸卵管積液的方法，但不同治療方法各有利弊，且每例患者的病變程度及生育需求都不盡相同，因此輸卵管積液的處理變得相對復(fù)雜。本文就輸卵管積液對IVF-ET結(jié)局的影響及相關(guān)治療研究進展進行綜述，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

一、輸卵管積液影響IVF-ET結(jié)局的可能機制

1.降低子宮內(nèi)膜容受性：輸卵管積液患者子宮內(nèi)膜下血管生成和血流指數(shù)明顯降低，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性受損[3]。積液中含有大量的炎性介質(zhì)及毒性物質(zhì)，可以對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生直接損傷；也可能誘發(fā)慢性子宮內(nèi)膜炎(CE)，影響子宮內(nèi)膜容受性[4]，降低胚胎著床率及妊娠率。

子宮內(nèi)膜上存在著一系列分子標(biāo)志物，它們在時間和空間上的特異性表達與子宮內(nèi)膜容受性的建立關(guān)系密切。這些分子標(biāo)志物主要有：(1)細(xì)胞因子：是調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞功能的信號分子，可通過調(diào)控粘附和抗粘附蛋白的表達來提高子宮內(nèi)膜容受性。細(xì)胞因子主要包括白血病抑制因子(LIF)，白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等。LIF是一種分泌型糖蛋白，屬于IL-6家族成員，是一種多功能細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，輸卵管積液的不孕婦女其種植窗期的子宮內(nèi)膜LIF 的表達遠低于正常生育婦女，并且切除積液的輸卵管后LIF表達增強[5]；(2)轉(zhuǎn)錄因子：主要是同源框基因家族(HOX)，包括HOXA10、HOXA11等。HOXA10在分泌中晚期高表達，提示其與胚胎著床有關(guān)。Taylor等[6]認(rèn)為黃體中期子宮內(nèi)膜HOXA10表達下降可能是輸卵管積液患者植入率低的原因之一；(3)細(xì)胞粘附分子：介導(dǎo)細(xì)胞間粘附作用，主要是整合素(integrin)家族，包括α1β1、α4β1和αvβ3，其中αvβ3高表達于子宮內(nèi)膜種植窗，被認(rèn)為是內(nèi)膜的容受性標(biāo)志之一[7]。Lessey等[8]發(fā)現(xiàn)，αvβ3在輸卵管積液患者種植窗內(nèi)膜的表達降低，切除輸卵管后恢復(fù)正常。

2.機械性沖刷作用及宮腔壓力的改變：Lee等[9]研究表明，輸卵管積液在輸卵管膨脹所產(chǎn)生的壓力作用下流入宮腔，不僅阻礙胚胎與子宮內(nèi)膜的相互接觸，而且將未植入的胚胎從植入部位沖走，不利于胚胎的正常植入。滲出液中的炎性介質(zhì)可刺激輸卵管肌層收縮使積液通過子宮輸卵管開口進入宮腔，直接干擾胚胎與子宮內(nèi)膜的接觸；同時輸卵管積液導(dǎo)致輸卵管與子宮交界處壓力升高，液體持續(xù)流入宮腔，形成宮腔積液，增加宮腔內(nèi)壓力。所有這些都可以抵抗正常子宮收縮波的產(chǎn)生，并可能誘發(fā)收縮波從子宮底部發(fā)出，將胚胎輸送到非特異性植入部位，導(dǎo)致著床率降低，這也可能是異位妊娠率高的原因之一。

3.胚胎毒性：輸卵管積液中含有組織碎片、淋巴細(xì)胞、微生物以及細(xì)胞毒性分子，其中熱休克蛋白60、炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)以及γ干擾素(IFN-γ)均對胚胎有直接的毒性作用。當(dāng)這些物質(zhì)與胚胎接觸時，可能會抑制胚胎的正常發(fā)育，甚至導(dǎo)致胚胎死亡[10]。Ajonuma等[11]研究發(fā)現(xiàn)輸卵管積液上皮細(xì)胞可能產(chǎn)生對精子和早期胚胎發(fā)育有毒害作用的液體環(huán)境。

4.影響卵巢功能：卵巢血流對卵泡的募集和成熟有著關(guān)鍵作用。卵泡發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，受到許多旁分泌因子和內(nèi)分泌因子的調(diào)控，最終在促性腺激素的作用下引導(dǎo)發(fā)育中的卵母細(xì)胞成熟，從而達到最大的生育潛能[12]。積液的輸卵管體積增大，壓迫卵巢血管，影響了卵巢血供，降低卵巢對促性腺激素反應(yīng)的敏感性，卵泡發(fā)育變遲緩，導(dǎo)致獲卵數(shù)減少；同時，輸卵管積液中的有毒成分影響卵巢分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，導(dǎo)致卵巢內(nèi)血管生成減少，影響了優(yōu)勢卵泡的募集和促性腺激素的傳遞。

二、IVF-ET前輸卵管積液的治療方法選擇

(一)保守治療

大多數(shù)積液的輸卵管長期存在慢性炎癥，有色積液中的衣原體檢出率增加，可達60%。同時，輸卵管積液可伴有慢性子宮內(nèi)膜炎。研究表明，慢性子宮內(nèi)膜炎可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性著床失敗而抗生素治療可以改善子宮內(nèi)膜容受性[13]。因此，抗生素抗感染可作為一種比較簡單的處理方法。一般采用廣譜有效的抗生素治療，同時針對病原微生物進行治療[14]。在一項回溯性研究中，Hurst等[15]比較了使用多西環(huán)素治療輸卵管積液患者與未用抗生素治療的輸卵管性不孕癥患者IVF-ET后的植入率、妊娠率及活產(chǎn)率，得出結(jié)論是輸卵管積液經(jīng)多西環(huán)素治療后可改善IVF-ET結(jié)局?？股刂委熆梢钥刂蒲装Y相關(guān)性輸卵管積液的持續(xù)發(fā)展，但很難消除積液，炎癥容易反復(fù)，是否能有效降低尚存在的輸卵管積液的負(fù)面影響仍需進一步研究。

(二)手術(shù)治療

輸卵管積液以手術(shù)治療為主，但目前對于IVF-ET前輸卵管積液的預(yù)處理方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需根據(jù)盆腔粘連程度、積液直徑、黏膜受損情況、與宮腔是否交通、卵巢功能、不孕年限等因素綜合決定。根據(jù)輸卵管性不孕診治的中國專家共識[16]，目前認(rèn)為輸卵管積液的手術(shù)處理原則如下：(1)IVF-ET前輸卵管積液的預(yù)處理首選輸卵管切除術(shù)和近端阻斷術(shù)；(2)特殊病例可選擇輸卵管栓塞術(shù)治療；(3)若輸卵管積液無復(fù)發(fā)，輸卵管積液穿刺抽吸也能提高胚胎移植后的妊娠率；(4)輸卵管腔內(nèi)注入硬化劑也是輸卵管積液的一種治療手段。

1.輸卵管切除術(shù)：輸卵管切除術(shù)是治療輸卵管積液最常用的方法[17]。在IVF-ET前，接受輸卵管切除術(shù)的患者其術(shù)后IVF-ET的臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率均顯著升高，無論是單側(cè)或雙側(cè)輸卵積液，切除患側(cè)輸卵管都是有效辦法。但切除輸卵管容易破壞卵巢血管，影響卵巢血液供應(yīng)從而導(dǎo)致卵巢儲備功能受損[18]。因此，輸卵管切除術(shù)要嚴(yán)格把握指征，切除前應(yīng)在腹腔鏡下充分評估積液大小及輸卵管受損情況。管腔擴張大于3 cm、黏膜稀疏或消失、管壁纖維化并增厚、與周圍組織廣泛粘連等均提示保留預(yù)后差，建議切除[19]。術(shù)中應(yīng)緊貼輸卵管肌層邊緣進行，保留輸卵管漿膜層，最大限度減少損傷卵巢供應(yīng)血管以免影響卵巢功能；輸卵管應(yīng)盡可能切至子宮角，以避免輸卵管殘端妊娠的發(fā)生[20]。當(dāng)輸卵管傘部與卵巢致密粘連或分離困難時，為防止卵巢血管損傷，術(shù)中可保留少許輸卵管傘部組織。分離盆腔粘連不宜過分追求器官解剖復(fù)位以免損傷盆腔臟器。如果手術(shù)非常困難，可以選擇近端輸卵管結(jié)扎術(shù)或栓塞術(shù)。

2.腹腔鏡下輸卵管造口術(shù)：目前推薦采用新型輸卵管造口術(shù)，即在原輸卵管開口處或輸卵管遠端較薄的無血管區(qū)做花瓣樣切口，將瓣膜外翻縫合，保持黏膜暴露于腹腔。目的在于有效排空或減少輸卵管積液，恢復(fù)輸卵管功能。于曉明等[21]認(rèn)為，腹腔鏡下新型輸卵管積液造口術(shù)與傳統(tǒng)輸卵管造口術(shù)相比，術(shù)后傘部損傷小、復(fù)發(fā)率較低、手術(shù)也不會對輸卵管造成明顯損傷，不影響患者的卵巢功能。國內(nèi)外報道關(guān)于輸卵管積液術(shù)后復(fù)發(fā)率存在較大差異，為6.5%～63.6%不等[22]，可能和術(shù)后合并癥及手術(shù)方式差異有關(guān)。因管腔與宮腔相通，腹腔鏡下輸卵管造口術(shù)后有自然妊娠可能，但異位妊娠發(fā)生率很高，不作為首選方案。

3.腹腔鏡下輸卵管結(jié)扎術(shù)加造口術(shù)：輸卵管結(jié)扎術(shù)是IVF-ET前常用的預(yù)處理方法，即切斷或縫扎輸卵管峽部，阻止積液回流到宮腔，對卵巢血液供應(yīng)影響很小。IVF-ET前輸卵管結(jié)扎術(shù)的適應(yīng)證有：(1)病變程度輕，積液直徑小于3 cm，結(jié)扎并造口可減少積液復(fù)發(fā)；(2)盆腔粘連嚴(yán)重，無法切除；(3)病變嚴(yán)重，喪失生理功能，但對切除輸卵管有顧慮[23]。腹腔鏡下輸卵管結(jié)扎術(shù)與切除術(shù)治療輸卵管積液對IVF-ET后妊娠結(jié)局的改善效果相同[24]。然而，輸卵管積液不僅影響IVF-ET妊娠結(jié)局，持續(xù)存在的輸卵管積液也是盆腔炎的潛在病灶，異位妊娠發(fā)生率也會顯著增加。此外，IVF-ET促排卵過程中應(yīng)用促性腺激素，可能會加重輸卵管積液，膨大的輸卵管給取卵帶來了困難，卵子也容易受積液污染。因此，推薦輸卵管近端結(jié)扎術(shù)和遠端造口術(shù)同時進行。

4.超聲引導(dǎo)下輸卵管積液穿刺抽吸術(shù)：在一些回顧性研究中，輸卵管積液穿刺抽吸術(shù)也被認(rèn)為能提高胚胎移植后的妊娠率。Hammadieh等[25]認(rèn)為通過穿刺抽吸輸卵管積液，輸卵管腔內(nèi)液體壓力減輕，在一定程度上減少了積液往宮腔逆流，改善了子宮內(nèi)膜容受性。因此，對于有手術(shù)顧慮、胚胎數(shù)量又足夠的患者，可選擇B超聲引導(dǎo)下輸卵管積液穿刺抽吸術(shù)。其療效迅速且不影響卵巢功能，但術(shù)后積液可能復(fù)發(fā)較快，需多次穿刺，容易引起術(shù)后盆腔粘連，異位妊娠風(fēng)險也增高。Fouda等[26]在兩項隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，穿刺抽吸術(shù)后2周內(nèi)積水復(fù)發(fā)率為20%～30%，復(fù)發(fā)組妊娠率明顯低于未復(fù)發(fā)組。輸卵管積液穿刺抽吸術(shù)僅能短時間改善癥狀，由于輸卵管病變的組織未得到治療，輸卵管壁炎性介質(zhì)持續(xù)滲出可導(dǎo)致輸卵管積液復(fù)發(fā)影響治療效果。

5.超聲引導(dǎo)下輸卵管積液抽吸術(shù)加硬化術(shù)：陰道超聲引導(dǎo)下穿刺抽吸輸卵管積液的基礎(chǔ)上用慶大霉素注射液(80 mg)反復(fù)沖洗輸卵管腔，并向管腔內(nèi)注入98%乙醇硬化治療5～10 min后抽出[27]。硬化治療14 d后，經(jīng)陰道超聲檢查若未見明顯積液或殘留積液量較治療前減少10%以下為治療有效。乙醇對細(xì)胞有很強的脫水作用，可導(dǎo)致輸卵管黏膜細(xì)胞萎縮、壞死和功能喪失[28]，而且能引起無菌性炎癥反應(yīng)使管腔內(nèi)纖維組織增生，最終管腔粘連閉合，有效避免了積液復(fù)發(fā)和異位妊娠的發(fā)生，而對卵巢功能無影響。Zhang等[29]對IVF-ET前33例輸卵管積液不孕癥患者進行超聲硬化治療，與19例未治療的輸卵管積液患者以及47例單純性輸卵管阻塞患者的結(jié)果進行對比，發(fā)現(xiàn)超聲硬化治療組及單純性輸卵管阻塞組的胚胎植入率和臨床妊娠率均明顯高于未治療的輸卵管積液組。硬化劑主要副反應(yīng)是下腹部脹痛，但發(fā)生率不高。

6.宮腔鏡下輸卵管介入栓塞治療：輸卵管介入性栓塞治療是在宮腔鏡直視下于輸卵管近端置入微栓子，對輸卵管進行人為堵塞，阻斷了積液逆流進入宮腔[30]。治療機制是：(1)機械屏障作用阻斷積液逆流；(2)無菌性炎癥作用使輸卵管黏膜纖維增生，對輸卵管近端進一步封堵。同時微栓子上附有的微絨毛可以增加組織相容性，達到穩(wěn)定栓塞的效果。2002年在美國開始用于臨床的Essure節(jié)育器曾紅極一時，但出于安全考慮，最近已在全球范圍內(nèi)停止使用[31]。目前我國使用的彈簧線圈是一種由鉑合金制成的微螺旋線圈，被稱為“Tornado”。楊艷等[32]研究報道，宮腔鏡直視下雙側(cè)輸卵管彈簧線圈栓塞術(shù)的成功率為81%～98%；術(shù)后3個月有3.5%的患者出現(xiàn)不完全梗阻，術(shù)后6個月管腔完全閉塞。因該手術(shù)操作難度大，有彈簧圈異位可能，因此能否成為輸卵管積液治療的合適替代方法仍有爭議。但對于腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)操作困難或者手術(shù)風(fēng)險高的患者可考慮作為一種替代療法。

三、小結(jié)

輸卵管積液可通過多種機制對IVF-ET結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響，因此需積極處理[33]。IVF-ET前輸卵管積液的處理，一方面可增加子宮內(nèi)膜容受性因子的表達，提高子宮內(nèi)膜容受性，另一方面可以避免積液對胚胎的機械性沖刷及毒性作用。無論采用何種治療方式，都可以增加患者妊娠的機會。雖然目前對于IVF-ET前輸卵管積液的處理方式尚存在爭議，但對于RIF合并輸卵管積液患者首先考慮行輸卵管切除術(shù)[34]，切除困難時可行輸卵管近端結(jié)扎術(shù)加遠端造口術(shù)。治療時還需結(jié)合術(shù)者手術(shù)技巧、患者整體病情及意愿慎重選擇。