膽囊切除術后綜合征中醫(yī)治法及方藥規(guī)律研究

張 偉 柳鵬飛 安振濤 馬福梅 田耀洲

1.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院消化科，江蘇南京 210028；2.江蘇省蘇州市吳中區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內科，江蘇蘇州 215107

膽囊切除術是治療膽囊良性疾病最常見的方式之一，外科醫(yī)師多關注于術前及手術情況，對術后遠期管理常重視不夠。部分患者長期存在以腹痛、腹脹、腹瀉為主要癥狀的膽囊切除術后綜合征（postcholecystectomy syndrome，PCS），影響其生活質量。PCS 發(fā)病率逐漸增高且年輕化，周超[1]比較腹腔鏡組和開腹組術后PCS 的發(fā)生率分別為26.6%、25.8%。2016 年國外一項調查發(fā)現(xiàn)PCS 發(fā)病率高達47%[2]。2018 年《膽囊切除術后常見并發(fā)癥的診斷與治療專家共識（2018 版）》[3]指出本病治療僅以對癥為主，缺乏特效藥物，也有推薦中藥治療。張強等[4]對中醫(yī)藥治療PCS進行meta 分析，結果顯示中醫(yī)藥組臨床癥狀緩解率明顯高于對照組。為改善PCS 患者生活質量，提高中醫(yī)藥療效，也為學者今后制訂中醫(yī)相關共識提供參考。本研究對2019 年12 月31 日之前發(fā)表的中醫(yī)藥治療PCS 相關文獻進行了歸納整理，對其治法、處方及用藥進行分析總結。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用計算機和人工檢索相結合，雙人雙機獨立檢索，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普及PubMed 數(shù)據(jù)庫。進入高級檢索，以“膽囊切除術后綜合征”為主題或題名，發(fā)表時間從“不限”到“2019-12-31”；PubMed檢索表達式為：“Postcholecystectomy Syndrome/thera py”[Mesh] AND（“0001/01/01”[PDAT]：“2019/12/31”[PDAT]）。共檢索文獻2818 篇，選擇有中醫(yī)藥治療的文獻逐篇下載，閱讀并人工判別（3 人討論），最終選擇文獻299 篇，以此為基礎進行篩選。

1.2 納入標準

（1）符合PCS 診斷：①膽囊切除術后3 個月以上；②術后反復出現(xiàn)右上腹部或脅肋疼痛或悶脹不適；③術后反復出現(xiàn)腹脹、腹瀉等消化不良癥狀；④發(fā)病前后排除其他消化系統(tǒng)疾病；⑤術后B 超、CT 未發(fā)現(xiàn)膽總管結石或膽管狹窄。必備①④⑤項，兼有②③項可確診[5]。（2）臨床觀察類研究，有具體的病例統(tǒng)計，治療以中藥為主。（3）療效標準：治療組總有效率與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），或臨床總有效率（治愈+好轉）≥70%。（4）有明確的中醫(yī)治法，處方有明確的藥物名稱及劑量，若有加減只取主方，不計加減。

1.3 排除標準

①文獻綜述、個案報道、名醫(yī)經(jīng)驗、中成藥、針灸氣功、中醫(yī)護理、實驗研究等文獻。②重復發(fā)表的文獻，僅取發(fā)表時間早的1 篇。③文中病例數(shù)、治法、處方用藥等相似者僅選擇資料相對完整的1 篇。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考《中藥學》[6]及《中藥大辭典》[7]對中藥名進行規(guī)范，參考《中醫(yī)臨床診療術語治法部分》[8]對中醫(yī)治法進行規(guī)范。

1.5 統(tǒng)計分析及數(shù)據(jù)挖掘

將治法、方劑名稱和中藥逐一輸入Excel 2016 中建立數(shù)據(jù)庫，由2 人分別錄入并行2 次檢驗。應用Excel 2016 對中醫(yī)治法、方劑名稱進行頻次統(tǒng)計。應用SPSS 24.0 對用藥進行頻次統(tǒng)計，對高頻藥物進行聚類分析。應用SPSS Modeler 18 對用藥進行關聯(lián)規(guī)則分析。

2 結果

篩選出106 篇文獻，整理后共計病例5342 例、121 張?zhí)幏?，有明確方名63 個。

2.1 中醫(yī)治法頻次分析

共收集中醫(yī)治法9 類30 條，頻數(shù)總計260 次。前6 位治法依次是疏肝利膽、疏肝理氣（解郁）、清熱祛（除）濕、疏肝和胃、補益中氣、活血（通絡）止痛，累計頻率為61.15%（159/260）。見表1。

表1 中醫(yī)治法頻次分析（n=260）

2.2 方劑選用頻次分析

方劑中有明確名稱的共計63 個，其中自擬方43 個，頻數(shù)總計108 次。前3 位的依次是柴胡疏肝散、大柴胡湯和疏肝利膽湯（自擬），其中6 個疏肝利膽湯名同而藥異。見表2。

表2 方劑選用頻次分析

2.3 中藥使用分析

共收集處方121 張，涉及中藥130 味，藥物頻數(shù)總計1334 次，對用藥進行頻次、聚類及關聯(lián)規(guī)則分析。

2.3.1 藥物頻次分析 中藥使用頻數(shù)≥9 次的有40 味，累計頻率為85.16%（1136/1334）。見表3。

表3 使用頻數(shù)≥9 次的藥物分布

2.3.2 藥物聚類分析 對前40 味中藥進行R 型聚類分析，結合主治功效聚為6 類。C1：柴胡、白芍、黃芩、半夏、大黃、延胡索、枳實、山楂、麥芽、六神曲；C2：甘草、枳殼、香附、陳皮、川芎、當歸、赤芍、桃仁、紅花、生地黃；C3：郁金、金錢草、木香、川楝子、茵陳、雞內金、海金沙；C4：白術、茯苓、黨參、砂仁；C5：丹參、大棗、蒲公英、生姜；C6：梔子、厚樸、黃連、青皮、薏苡仁。藥物聚類樹狀圖見圖1。

圖1 前40 味藥物聚類分析樹狀圖

2.3.3 關聯(lián)規(guī)則分析 設置最低支持度為10%，最小置信度為80%，最大前項為10，基于Apriori 算法，一共產(chǎn)生647 條規(guī)則，對用藥分別進行二階、三階關聯(lián)規(guī)則分析。二階關聯(lián)共有41 條，其中支持度最高的是柴胡→甘草，規(guī)則解釋如下：使用甘草的處方占比74.38%，這些處方中有81.11%的處方也使用了柴胡，推測未來同時應用柴胡、甘草配伍，會使臨床有效的可能提升1.04 倍。三階關聯(lián)共有202 條，支持度最高的是甘草→白芍+柴胡。支持度前10 位的二階、三階關聯(lián)規(guī)則見表4。

3 討論

PCS 表現(xiàn)為持續(xù)膽絞痛或右上腹痛，并伴隨各種與術前相似的癥狀，包括不耐受脂肪食物、惡心、嘔吐、燒心、胃腸脹氣、消化不良、腹瀉、黃疸和間歇性腹痛[9]。劉歡歡等[10]認為本病與膽管結石和損傷、Oddi 括約肌功能障礙等膽系因素有關。任宏宇[11]指出本病50%為膽管因素所致，其余為膽道外病因。目前藥物治療主要有消炎利膽、解痙止痛、抑酸、促消化酶、促胃動力等，但對術后生理解剖學改變造成的消化道反流、胃腸激素調節(jié)障礙尚無有效治療，而中醫(yī)藥具有較大的優(yōu)勢[12-13]。中醫(yī)無“膽囊切除術后綜合征”病名，據(jù)其癥狀可歸于“脅痛”“痞滿”“腹脹”“泄瀉”等范疇。漆若毅等[14]應用因子-聚類分析法探討了PCS 證候是以肝氣郁結、肝膽濕熱和脾虛胃弱為主。單兆偉教授從肝脾論治也取得了顯著療效[15]。劉國安治以疏肝利膽為主，輔以健脾和胃、祛濕、活血化瘀為法[16]。徐學義教授治以疏肝健脾、行氣化瘀為主[17]。裴正學教授以“膽核、香砂六君、半夏瀉心”為主方加減效果顯著[18]。中成藥如膽寧片、消炎利膽片、膽舒膠囊、大黃利膽膠囊、膽石利通片等治療本病亦有較好療效[19-23]。各家運用中醫(yī)藥治療PCS 積累了豐富的臨床經(jīng)驗，但缺乏系統(tǒng)規(guī)范的方藥規(guī)律研究。

表4 支持度前10 位的二階、三階關聯(lián)規(guī)則

本文挖掘了PCS 治法及方藥規(guī)律，前6 位中醫(yī)治法提示PCS 可能的證型有肝膽氣郁證、肝膽濕熱證、肝胃不和證、脾胃虛弱證、瘀血阻滯證等。高頻藥物聚類分析顯示C1 為大柴胡湯加延胡索、焦三仙，具有和解少陽、內瀉熱結、行氣活血、消積化滯的功效；C2 可看作柴胡疏肝散合桃紅四物湯化裁，具有疏肝理氣、活血祛瘀的功效；C4 為四君子湯加砂仁，具有補中益氣的功效。方劑的選用和聚類分析所得處方均與治法提示的證型相符。藥物頻次和關聯(lián)規(guī)則分析提示PCS用藥以疏肝理氣為主，兼有活血、清熱、祛濕、和胃、健脾，亦體現(xiàn)了PCS 的主要治法。

部分患者因膽石癥、膽囊炎行膽囊切除術，并發(fā)PCS，過程中有以下特點：第一，膽石癥、急性膽囊炎均有熱毒內蘊之證[24-25]，隨著藥物治療及膽囊切除，熱毒漸衰不盛；而因手術損傷或日久耗傷，中虛漸趨重篤。第二，膽腑切除后失于貯藏、排泄，膽氣不利影響于肝，肝膽氣機郁滯，或又因手術創(chuàng)傷，瘀血漸生，氣滯、血瘀是PCS 重要的病理基礎；肝膽氣郁，木不疏土，脾胃升降失常，可致肝胃不和、肝郁脾虛，漸至脾胃虛弱。綜上，筆者認為可將PCS 分為肝膽氣郁證、肝膽濕熱證、瘀血阻滯證、肝郁脾虛證、肝胃不和證和脾胃虛弱證等6 個證型辨證論治，以期為臨床證治提供參考，提高療效。

本研究采用頻次分析、聚類分析和關聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘技術，探索了PCS 中醫(yī)治法及方藥規(guī)律，為拓寬治療思路、指導臨床用藥提供參考和借鑒。但由于文獻數(shù)量有限、數(shù)據(jù)挖掘方法自身的局限性，上述結論有待臨床進一步驗證以及在今后的研究中不斷完善。