基于數(shù)據(jù)挖掘法探究古籍文獻(xiàn)治療顫證用藥規(guī)律

陳信捷 鄭春瑩 雒曉東 羅恩麗 蘇巧珍 鄭春葉

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 510120

顫證，屬于祖國醫(yī)學(xué)“內(nèi)風(fēng)”的范疇，古籍記錄有“顫”“震”“掉”“搖”之稱[1]。震顫[2]是最常見的運(yùn)動(dòng)障礙性癥狀，表現(xiàn)為身體一部分或全部出現(xiàn)不隨意的節(jié)律性或無節(jié)律性的顫動(dòng)，其病因分類包括強(qiáng)化的生理性震顫、特發(fā)性震顫等[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中對震顫的治療存在藥效不穩(wěn)定、副作用大、難治愈等局限，而中藥被用于顫證的輔助治療中，具有增強(qiáng)、穩(wěn)定藥效的作用[4-5]。部分臨床研究認(rèn)為中藥復(fù)方湯劑對顫證的控制效果優(yōu)于單純西藥治療[6-8]。中醫(yī)古籍醫(yī)家在治療顫證方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，本研究運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.7）對其治療顫證用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，為臨床治療本病提供參考。

1 資料與方法

1.1 顫證診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)來源

古籍書目選擇參考《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》《普濟(jì)方》《圣濟(jì)總錄》《脈經(jīng)》等，古籍內(nèi)容的獲取以廣州中醫(yī)藥大學(xué)、廣東省中醫(yī)院圖書館館藏圖書為主，購買出版物及參閱《中華醫(yī)典》[10]電子光盤為輔助，另通過廣州市各大圖書館、網(wǎng)絡(luò)搜索系統(tǒng)及古籍文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等進(jìn)行收集。

1.3 數(shù)據(jù)信息提取及數(shù)據(jù)庫建立

以Microsoft Office 2019 軟件為平臺(tái)，構(gòu)建古籍條文診治顫證（包含顫、震、掉、搖等）數(shù)據(jù)庫，古籍條文數(shù)據(jù)庫提取信息包括病因、病機(jī)、癥狀、治療、中藥、方劑、醫(yī)案、條文目錄、原文等，共收錄醫(yī)案301 例，涉及方劑177 首，涉及中藥共計(jì)264 味。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對

將篩選后處方錄入古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.7），建立“顫證”數(shù)據(jù)庫，錄入完成后數(shù)據(jù)由雙人核對，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理

在“顫證”數(shù)據(jù)庫中，通過軟件模塊中的“執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化”對處方藥物進(jìn)行規(guī)范，《中國藥典》[11]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范。如不同地域命名的同種中藥、不同炮制方法且功效不同的同種中藥分別錄入。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.7）進(jìn)行數(shù)據(jù)發(fā)掘，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.7）醫(yī)案數(shù)據(jù)庫中。古今醫(yī)案云平臺(tái)是由中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的專業(yè)醫(yī)案管理與服務(wù)軟件，具有醫(yī)案信息的集中儲(chǔ)存、管理、標(biāo)準(zhǔn)化處理、數(shù)據(jù)挖掘、醫(yī)案共享、醫(yī)案查詢等功能[12]。

本研究運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)中“數(shù)據(jù)挖掘分析-用藥”模塊分別進(jìn)入“中藥統(tǒng)計(jì)”“中藥配伍”“中藥屬性”等分析模塊，得出中藥用藥頻次、中藥關(guān)聯(lián)度、中藥性味歸經(jīng)、中藥組方規(guī)律等結(jié)果。在“中藥配伍”的“關(guān)聯(lián)分析”設(shè)置支持度≥0.13、置信度≥0.68，得到相關(guān)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果。應(yīng)用平臺(tái)中“多維分析”模塊中“聚類分析”及“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”功能，采用歐氏距離和類平均法[13]篩選前20 個(gè)藥物進(jìn)行聚類分析，并在“設(shè)置”中調(diào)節(jié)“邊權(quán)重”過濾出邊權(quán)重前15%藥物的節(jié)點(diǎn)連接，得出核心組合的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析

錄入符合要求的古籍醫(yī)案301 篇，合計(jì)177 首處方，包含264 種中藥。頻次≥15%的藥物共16 味，分別為人參、炙甘草、白芍、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、生地黃、五味子、黃芪、麥冬、鉤藤、半夏、生姜、肉桂、陳皮、天麻。見表1。

表1 古籍醫(yī)案177 首治療顫證高頻藥物匯總（前15%）

2.2 藥物屬性分析

藥物的四氣覆蓋溫、熱、寒、涼四大類，結(jié)果提示溫為頻次最高。藥物的五味包含甘、辛、苦、酸、咸五大類，結(jié)果提示甘味藥占主要部分。藥物歸經(jīng)根據(jù)十二臟腑經(jīng)絡(luò)進(jìn)行分類，其中頻次最高的為肝、脾、肺三經(jīng)。見圖1。

2.3 藥物關(guān)聯(lián)度分析

對177 首古籍醫(yī)案處方進(jìn)行藥對關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度≥0.13、置信度≥0.68，得到相關(guān)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果前3 位為“當(dāng)歸→人參”“黃芪→人參”“五味子→人參”。提升度反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中關(guān)聯(lián)藥對的相關(guān)性。頻次分析結(jié)果前10 項(xiàng)見表2。

2.4 聚類分析

采用歐氏距離和類平均法篩選前20 個(gè)藥物進(jìn)行聚類分析，見圖2?？蓪⒑诵乃幬锝M成分為三類。第一類為白芍；第二類包括茯苓、炙甘草、白術(shù)、人參；第三類包括半夏、鉤藤、天麻、牛膝、當(dāng)歸、地黃、五味子、麥冬、生姜、黃芪、陳皮、熟地黃、遠(yuǎn)志、肉桂、川芎。

圖1 古籍醫(yī)案177 首治療顫證藥物四氣、五味、歸經(jīng)雷達(dá)圖

表2 古籍醫(yī)案177 首治療顫證藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥0.13、置信度≥0.68）

圖2 古籍醫(yī)案177 首治療顫證藥物聚類分析圖

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

對177 首古籍醫(yī)案處方進(jìn)行“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”，得到古籍醫(yī)案數(shù)據(jù)集核心藥物組合的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。其中核心藥物包括白芍、人參、五味子、生姜、生地、炙甘草、肉桂、半夏、當(dāng)歸、陳皮、麥冬、白術(shù)、茯苓、天麻、黃芪、鉤藤。見圖3。

3 討論

顫證病位在筋脈，與肝、腎、脾等臟關(guān)系密切。《醫(yī)學(xué)綱目·顫振》云：“顫，搖也；振，動(dòng)也。風(fēng)火相乘，動(dòng)搖之象?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》亦記載“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”等，歷代醫(yī)家各種觀點(diǎn)多認(rèn)為顫證虛癥多與肝腎相關(guān)。脾為后天之本，與胃相表里，為氣血生化之源，主肌肉。當(dāng)代中醫(yī)學(xué)者李鯉[14]、李軍[15]認(rèn)為可從脾虛論治帕金森病等相關(guān)顫證癥狀，并需分為脾陰陽兩虛論治。

圖3 古籍醫(yī)案177 首治療顫證核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

在藥物頻次分析中，頻次≥15 的包括利水滲濕藥1 味（茯苓），補(bǔ)虛藥7 味（炙甘草、人參、白術(shù)、白芍、麥冬、當(dāng)歸、黃芪），活血化瘀藥1 味（川芎），解表藥2 味（防風(fēng)、生姜），化痰止咳平喘藥1 味（半夏），清熱藥1 味（生地黃），溫里藥1 味（肉桂），收澀藥1 味（五味子），平肝息風(fēng)藥2 味（天麻，鉤藤）。其中歸肝經(jīng)藥物有白芍、當(dāng)歸、生地、鉤藤、肉桂、天麻共6 種，頻次占876 次。歸脾經(jīng)的藥物有茯苓、炙甘草、人參、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、黃芪、陳皮、肉桂、半夏、生姜共11 種，頻次為871 次。高頻藥物多以平肝息風(fēng)、益氣健脾功用為主，適用于陰虛風(fēng)動(dòng)、脾胃虛弱證。

四氣五味及歸經(jīng)是中藥特有的性能，是中藥作用的基本性質(zhì)和特征的高度概括，也是中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下認(rèn)識和使用中藥，并用以闡明其藥效機(jī)制的理論依據(jù)[16-17]。四氣中溫頻次最高，五味中主要為甘、辛、苦、酸，藥物歸經(jīng)頻次最高為肝、脾、肺三經(jīng)。結(jié)合藥物頻次分析結(jié)果，酸入肝，白芍為酸味藥，有養(yǎng)血柔肝之用；甘入脾，甘性和緩，茯苓、人參、炙甘草、白術(shù)皆有甘之性，皆歸脾經(jīng)。進(jìn)一步歸納古籍判斷顫證的病機(jī)多為肝血不足，筋脈失養(yǎng)。脾虛不固致氣血生化不足，四肢肌肉失于濡養(yǎng)，則振搖而失用[18]。

藥物關(guān)聯(lián)度分析中，可以得出以人參配伍為主。人參功效為大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，有生津、安神之功，并在治療脾虛不固的顫證中，起到了健脾補(bǔ)中之效[19-20]。常見治療方劑有人參養(yǎng)榮湯、八珍湯等。聚類分析是挖掘藥物間的隱性關(guān)系，發(fā)掘其共同特性的一種方法[21]。本研究聚類分析得出3 個(gè)分組，第一組為單味藥白芍，白芍具有疏肝養(yǎng)血、緩急柔筋之效，由此可見古籍醫(yī)家治療震顫重用白芍，常見藥方包括天麻鉤藤飲、地黃飲子、鎮(zhèn)肝息風(fēng)湯等。第二組藥物主要組成為四君子湯，本證多由脾胃氣虛、運(yùn)化乏力所致，治療以益氣健脾為主。方中人參為君，甘溫益氣，健脾養(yǎng)胃。臣以苦溫之白術(shù)，健脾燥濕，加強(qiáng)益氣助運(yùn)之力；佐以甘淡茯苓，健脾滲濕，苓術(shù)相配，則健脾祛濕之功益顯著。使以炙甘草，益氣和中，調(diào)和諸藥。四藥配伍，共奏益氣健脾之功。配伍特點(diǎn)為溫而不燥，補(bǔ)而不峻[22]。第三組方藥成分較多，其中包含當(dāng)歸、川芎、熟地補(bǔ)血養(yǎng)血之劑，鉤藤、天麻、牛膝養(yǎng)肝息風(fēng)之藥，此外熟地、遠(yuǎn)志、肉桂、五味子、麥冬、黃芪等補(bǔ)益肺脾、安神益智藥物大體上為地黃飲子方重要組成化裁而來，總體達(dá)到平肝息風(fēng)、養(yǎng)血補(bǔ)虛、助火通陽之效[23]。綜合聚類分析三類功效，古籍醫(yī)家治療顫證常用方藥功效涵蓋健脾益氣、平肝息風(fēng)、緩急柔筋、養(yǎng)血補(bǔ)虛等。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是數(shù)據(jù)表達(dá)的一種直觀表現(xiàn)[24]。由古籍醫(yī)案177 首治療顫證核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖可以看出總體用藥、治療思路體現(xiàn)為從肝、脾論治。當(dāng)前多認(rèn)為老年顫證基本病機(jī)為肝腎不足。肝精不足，腎氣衰竭，遂至精虧血少，上不能榮于腦竅，至腦髓失養(yǎng)；外不能灌溉四肢百骸，濡養(yǎng)筋脈，以至經(jīng)絡(luò)失用，肢體顫振、肌肉攣急。卜獻(xiàn)春教授遵循其肝宜柔而不宜伐的特點(diǎn)，選取酸甘平柔和緩之品治理震顫，以補(bǔ)肝、疏肝、柔肝，使肝木條達(dá)，氣暢血行，筋脈榮潤而震顫之象自滅[25]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)組成中白芍、當(dāng)歸、生地、鉤藤、肉桂、天麻等藥皆歸屬于肝經(jīng)，雖數(shù)量不及脾經(jīng)藥物，但占比稍高，其中涵蓋藥效體現(xiàn)為補(bǔ)肝柔筋、補(bǔ)血調(diào)肝、平肝息風(fēng)等。周德安教授認(rèn)為顫證多發(fā)于中老年人，主要為陽衰所致[26]。陽衰則火不燠土，脾陽則衰微。又因脾主四肢，而四肢為諸陽之末，中土虛寒，木氣內(nèi)伐，陽氣無法調(diào)達(dá)，陰風(fēng)內(nèi)動(dòng)，則四肢震顫。因而當(dāng)代醫(yī)家從脾論治的觀點(diǎn)則為治療顫證提供了新的思路[27-28]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果涵蓋八珍湯的主要成分，重在健脾益氣，補(bǔ)血養(yǎng)虛；其次黃芪、肉桂等藥益氣固表，補(bǔ)火助陽。因此通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步歸納認(rèn)為古代醫(yī)家治理顫證善用溫藥，主要由肝、脾論治。

本研究通過古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.7）對治療顫證的古籍醫(yī)案進(jìn)行信息化處理，客觀反映古籍醫(yī)家運(yùn)用中醫(yī)治療顫證的用藥規(guī)律。通過對古籍文獻(xiàn)治療顫證的模塊化數(shù)據(jù)挖掘，本研究為臨床治療顫證提供一定的治療思路。然而，由于中醫(yī)個(gè)體化治療的特點(diǎn)，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果只能為中醫(yī)臨床提供一定參考，臨床醫(yī)師仍需結(jié)合臨床癥狀，隨證治之。