前列地爾聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片和恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性的乙肝失代償期肝硬化患者的臨床效果

龐文艷 楊宏偉 齊 寧 張國(guó)順

1.河北省唐山中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，河北唐山 063000；2.河北省唐山市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河北唐山 063000；3.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，河北唐山 063000；4.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河北唐山 063000

病毒性肝炎是我國(guó)最常見(jiàn)的肝硬化類型，其中以乙肝病毒（HBV）感染為主，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有超過(guò)20 億人口感染或曾經(jīng)感染過(guò)HBV[1]。目前抑制病毒復(fù)制、降低乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）載量、保護(hù)肝功能、減輕肝纖維化、預(yù)防并發(fā)癥仍是治療的關(guān)鍵手段[2-3]。恩替卡韋是臨床最廣泛的抗病毒藥物，能有效抑制HBV 復(fù)制[4]。復(fù)方鱉甲軟肝片是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)用于肝纖維化治療的中成藥，具有抗纖維化、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生等作用[5]。前列地爾是一種血管活性藥物，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)的作用。本研究主要探討前列地爾聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片和恩替卡韋治療乙型肝炎e 抗原（HBeAg）陽(yáng)性的乙肝失代償期肝硬化患者的臨床效果，為疾病預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年6 月—2019 年6 月于河北省唐山市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）住院的HBeAg 陽(yáng)性的乙肝失代償期肝硬化患者108 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和病例組，各54 例。兩組患者基數(shù)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]；②HBV DNA 載量≥103cps/mL；③失代償期肝硬化符合《內(nèi)科學(xué)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型病毒性肝炎、酒精性肝病等；②對(duì)藥物無(wú)過(guò)敏；③嚴(yán)重心腦血管疾病；④入院前接受過(guò)抗病毒治療。

1.3 治療方法

所有患者均進(jìn)行常規(guī)保肝治療，恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：140267）1 片，1 次/d，抗病毒治療；對(duì)照組予以復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，0.5 g/片，生產(chǎn)批號(hào)：170514）4 片，3 次/d；病例組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以注射用前列地爾干乳劑（優(yōu)帝爾，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100047）10 μg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，1 次/d。治療時(shí)間為4 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 肝功能指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）、堿性磷酸酶（ALP）；肝纖維化指標(biāo)：層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）；門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：門靜脈內(nèi)徑（Dpv）、門靜脈血流速度（Vpv）、門靜脈血流量（Qpv）、脾靜脈內(nèi)徑（Dsv）、脾靜脈血流速度（Vsv）、脾靜脈血流量（Qsv）；腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、腎血流量（RBF）、阻力指數(shù)；血清炎癥因子指標(biāo)：血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）；其他相關(guān)觀察指標(biāo)：纖維蛋白原樣蛋白2（FGL2）、Toll 樣受體4（TLR-4）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、AST-血小板比值指數(shù)（APRI）；病毒學(xué)指標(biāo)：HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率。

1.4.2 臨床療效 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)肝功能和臨床癥狀以及HBV DNA 陰轉(zhuǎn)情況分為顯效、有效和無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

兩組治療前ALT、AST、ALB、ALP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組ALT、AST、ALP 水平均低于治療前，ALB 水平高于治療前，且病例組ALT、AST、ALP 水平均低于對(duì)照組，ALB 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALB：白蛋白；ALP：堿性磷酸酶

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

兩組治療前LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平均低于治療前，且病例組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（μg/L，）

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（μg/L，）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。LN：層粘連蛋白；HA：透明質(zhì)酸；PCⅢ：Ⅲ型前膠原；CⅣ：Ⅳ型膠原

2.3 兩組患者治療前后門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

兩組治療前Dpv、Dsv、Vpv、Qpv、Vsv、Qsv 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組Dpv、Dsv均短于治療前，Vpv、Qpv、Vsv、Qsv 均快于治療前，且病例組Dpv、Dsv 均短于對(duì)照組，Vpv、Qpv、Vsv、Qsv 均快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

表4 兩組患者治療前后門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。Dpv：門靜脈內(nèi)徑；Vpv：靜脈血流速度；Qpv：門靜脈血流量；Dsv：脾靜脈內(nèi)徑；Vsv：脾靜脈血流速度；Qsv：脾靜脈血流量

2.4 兩組患者治療前后腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

兩組治療前BUN、Cr、RBF、阻力指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組BUN、Cr、阻力指數(shù)均低于治療前，RBF 快于治療前，且病例組BUN、Cr、阻力指數(shù)均低于對(duì)照組，RBF 快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

表5 兩組患者治療前后腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。BUN：尿素氮；Cr：肌酐；RBF：腎血流量

2.5 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較

兩組治療前血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 水平均低于治療前，且病例組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較（）

表6 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-8：白細(xì)胞介素-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；CRP：C 反應(yīng)蛋白

2.6 兩組患者治療前后FGL2、TLR-4、TGF-β1 及APRI 比較

兩組治療前FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 均低于治療前，且病例組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表7。

2.7 兩組患者治療后病毒學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

治療后，病例組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBsAg 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表8。

2.8 兩組患者治療后臨床療效比較

治療后，病例組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表9。

表7 兩組患者治療前后FGL2、TLR-4、TGF-β1 及APRI 比較（）

表7 兩組患者治療前后FGL2、TLR-4、TGF-β1 及APRI 比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。FGL2：纖維蛋白原樣蛋白2；TLR-4：Toll 樣受體4；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；APRI：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-血小板比值指數(shù)

表8 兩組患者治療后病毒學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較[例（%）]

表9 兩組患者治療后臨床療效比較[例（%）]

3 討論

隨著HBV 感染肝硬化的發(fā)病率和病死率增加，中國(guó)、亞太、歐美等肝病學(xué)會(huì)均更新慢性乙肝肝硬化的診治指南或共識(shí)內(nèi)容，提出對(duì)于HBV 感染失代償期肝硬化患者均予以抗病毒治療[9-10]。恩替卡韋能競(jìng)爭(zhēng)三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷，精準(zhǔn)靶向抑制DNA 聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶活性，最終抑制HBV 病毒復(fù)制[11]。恩替卡韋具有低耐藥屏障、高生物利用率等特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外研究均已表明，恩替卡韋可以有效抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，抗肝纖維化[12-14]。

復(fù)方鱉甲軟肝片是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)用于肝纖維化治療的中成藥，由君藥鱉甲，臣藥當(dāng)歸、三七、赤芍，佐藥紫河車、冬蟲(chóng)夏草、黨參、黃芪、連翹、板藍(lán)根，使藥莪術(shù)組成[5]。鱉甲具有軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰潛陽(yáng)之功，能促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生，抑制膠原蛋白合成，提高機(jī)體免疫力，為君藥[15-16]。當(dāng)歸、三七、赤芍具有活血化瘀、散瘀止痛之功，能改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝臟內(nèi)纖維組織降解，諸藥共為臣藥[17]。紫河車具有益腎填精、增強(qiáng)免疫力之功，冬蟲(chóng)夏草具有健脾醒胃、補(bǔ)肺益腎之功，黨參、黃芪具有補(bǔ)中益脾、益氣養(yǎng)血、扶正固本之功[18-19]；連翹、板藍(lán)根具有調(diào)節(jié)免疫力之功，能提高清除病毒作用，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)網(wǎng)狀細(xì)胞吞噬功能，諸藥共為佐藥[20-21]。復(fù)方鱉甲軟肝片通過(guò)抑制貯脂細(xì)胞增殖、降低膠原蛋白在肝竇過(guò)量沉積、抑制肝星狀細(xì)胞活化、減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成與沉積，來(lái)達(dá)到抗肝纖維化的目的[22]。

前列地爾主要成分是前列素E1，其具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)作用。前列地爾可以通過(guò)以下方式調(diào)節(jié)肝功能：①增加肝血竇流量，擴(kuò)大循環(huán)血容量，從而改善肝臟微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[23]；②減少氧自由基產(chǎn)生，提高肝細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平，促進(jìn)肝細(xì)胞DNA 合成[24]；③可聚集炎癥部位，通過(guò)促進(jìn)肝臟前列腺素激活抑制TNF-α、TGF-β1炎癥因子等合成與釋放，減少體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，減輕肝細(xì)胞自身免疫性損傷[25-26]。本研究結(jié)果顯示，病例組總有效率、HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBsAg 轉(zhuǎn)陰率和HBeAg 轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，且病例組治療后肝功能、肝纖維化、門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)、腎臟血流動(dòng)力學(xué)、血清炎癥因子、病毒學(xué)指標(biāo)以及FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 改善情況均優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片和恩替卡韋可以改善HBeAg 陽(yáng)性的乙肝失代償期肝硬化患者肝腎功能、肝纖維化和門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)，降低HBV DNA 載量和炎癥反應(yīng)程度，降低FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 水平，提高機(jī)體免疫狀態(tài)?？紤]本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，存在不足之處，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。