外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架治療宮頸持續(xù)高危型HPV 感染的臨床效果

黃紅香 顧建全 閆洪超

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇徐州 221000

人乳頭瘤病毒（HPV）是感染人皮膚或黏膜的一種DNA 病毒，感染途徑為性接觸，是女性較常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)感染性疾病[1-2]，其中高危型HPV 持續(xù)感染（如HPV-16 及18 型）是誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤如宮頸癌的重要危險(xiǎn)因素[3]，及時(shí)有效治療高危型HPV 感染對(duì)于降低宮頸癌發(fā)病率，提高女性身心健康至關(guān)重要[4]。重組人干擾素α-2b 是一種廣譜抗病毒藥物，可特異性結(jié)合靶細(xì)胞表面中的干擾素成分，降低HPV 復(fù)制與轉(zhuǎn)錄能力，抑制病毒蛋白的基因表達(dá)能力[5]，提高巨噬細(xì)胞和免疫淋巴的細(xì)胞活性，保護(hù)機(jī)體免疫力[6]。此外，重組人干擾素α-2b 可降低雌二醇與孕酮的合成，減少宮頸分泌物的形成，改善宮頸內(nèi)環(huán)境，保證陰道的清潔性，加速組織損傷恢復(fù)進(jìn)程[7]，是治療宮頸HPV 感染的主要藥物，但停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[8]，因此亟需發(fā)現(xiàn)新的治療藥物。紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架（Nr-CWS）通過(guò)提升機(jī)體免疫力及提高宮頸表面組織的免疫抗性，可用于治療宮頸高危型HPV 感染，但尚未得到臨床廣泛驗(yàn)證[9]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入2018 年6 月—2020 年1 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）婦產(chǎn)科收治的273 例宮頸持續(xù)高危型HPV 感染者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=136）及對(duì)照組（n=137）。觀察組年齡20～60 歲，平均（36.98±9.74）歲；對(duì)照組年齡20～60 歲，平均（35.59±10.94）歲。兩組患者年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HPV 的高危型DNA 檢測(cè)呈陽(yáng)性；②年齡20～60 歲；③HPV 病史≥1 年；④液基薄層細(xì)胞學(xué)鏡片下見(jiàn)不典型鱗狀細(xì)胞（ASC）組織、低度鱗狀上皮內(nèi)異常（LSIL）或炎癥癥狀[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并生殖器官惡性腫瘤；②妊娠或哺乳期；③無(wú)法耐受本研究藥物治療；④合并其他系統(tǒng)疾病不適宜入組者，如嚴(yán)重肝腎疾病等[11]；⑤入組前接受過(guò)干擾素或免疫調(diào)節(jié)藥物治療。隨訪過(guò)程中觀察組失訪8 例，最終265 例入組。所有患者入組后均進(jìn)行HPV 高危型DNA 檢測(cè)，明確感染HPV 亞型，具體分為HPV-16 型、HPV-16 合并其他多個(gè)亞型、HPV-18 型、HPV-18 合并其他多個(gè)亞型、HPV-18 合并HPV-16 型、HPV-18 合并HPV-16 合并其他多個(gè)亞型、單個(gè)其他高危亞型感染及多個(gè)其他高危亞型感染，在觀察組的樣本量分布為34、16、7、1、1、2、46、21 例，在對(duì)照組的樣本量分布為42、19、5、4、3、1、50、13 例，兩組各亞型感染情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者入組前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 藥物治療方案

觀察組：給予宮頸局部外用Nr-CWS（規(guī)格：60 μg/瓶，生產(chǎn)批號(hào)：201910010，遼寧格瑞仕生物制藥有限公司），給藥方式：暴露宮頸后在宮頸管表面制造微小性創(chuàng)面后將稀釋后的60 μg Nr-CWS 注入宮頸管并冷敷，確保藥物與患處充分接觸1 min 左右，隔日1 次，治療20 d。對(duì)照組：給予重組人干擾素α-2b 凝膠[規(guī)格：10 g/支（10 萬(wàn)IU/g），生產(chǎn)批號(hào)：201903002，兆科藥業(yè)（合肥）有限公司]。給藥方式：通過(guò)一次性引導(dǎo)助推器將凝膠型藥物推送到宮頸部位，1 g/次，隔日1 次，連續(xù)治療3 個(gè)月。兩組患者給藥時(shí)間均在自然月經(jīng)出血期結(jié)束3 d 后給藥，月經(jīng)出血期間避免用藥及性行為，保證飲食清淡及休息充分。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 治療后3 個(gè)月和6 個(gè)月復(fù)查兩組患者HPV，分析兩組患者臨床療效，無(wú)效：HPV 持續(xù)陽(yáng)性；有效：至少有1 種亞型HPV 轉(zhuǎn)陰；痊愈：所有HPV均呈陰性[12]?？傆行?（有效例數(shù)+痊愈例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 收集治療過(guò)程中出現(xiàn)白帶異常、特殊氣味、自覺(jué)腰腹疼痛、酸脹等情況。

1.4 亞組分組依據(jù)

將觀察組根據(jù)感染單個(gè)亞型及多個(gè)亞型不同分為單個(gè)亞型感染亞組及多個(gè)亞型感染亞組。將觀察組患者依據(jù)HPV 感染亞型分為HPV-16 型亞組、HPV-16合并其他多個(gè)亞組、HPV-18 型亞組、HPV-18 合并其他多個(gè)亞組、HPV-18 合并HPV-16 型亞組、HPV-18合并HPV-16 合并其他多個(gè)亞組、單個(gè)其他高危亞型亞組及多個(gè)其他高危亞型亞組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較

觀察組治療后3 個(gè)月及6 個(gè)月的總有效率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1～2。

表1 兩組患者治療后3 個(gè)月臨床療效比較[例（%）]

表2 兩組患者治療后6 個(gè)月臨床療效比較[例（%）]

2.2 單個(gè)亞型感染亞組與多個(gè)亞型感染亞組療效比較

觀察組單個(gè)亞型感染者87 例，多個(gè)亞型感染者41 例，其中單個(gè)亞型感染亞組（71.3%，62/87）與多個(gè)亞型感染亞組（80.5%，33/41）總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.24，P > 0.05）。

2.3 觀察組HPV 各亞型療效比較

HPV-16 型亞組、HPV-16 合并其他多個(gè)亞組、HPV-18 合并其他多個(gè)亞組、HPV-18 合并HPV-16型亞組、HPV-18 合并HPV-16 合并其他多個(gè)亞組、單個(gè)其他高危亞型亞組及多個(gè)其他高危亞型亞組的總有效率均高于HPV-18 型亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。HPV-16 型亞組、HPV-16 合并其他多個(gè)亞組、HPV-18 合并其他多個(gè)亞組、HPV-18 合并HPV-16 型亞組及HPV-18 合并HPV-16 合并其他多個(gè)亞組的總有效率均高于單個(gè)其他高危亞型亞組、多個(gè)其他高危亞型亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組分泌物增多4 例，腰痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.9%；對(duì)照組分泌物增多6 例，下腹墜脹2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.8%。兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.53，P>0.05）。

表3 觀察組HPV 各亞型療效比較[例（%）]

3 討論

HPV 是一種具有雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)的DNA 病毒，是女性中最常見(jiàn)的性傳播病毒[13]?，F(xiàn)階段，HPV 基因型高達(dá)上百種，可誘發(fā)人體生殖道感染的病毒40 余種[14]，具體分為高危型與低危型，其中高危型HPV 是宮頸癌的主要致病因素[15]，且病毒感染程度與宮頸組織病變程度呈正相關(guān)[16]，嚴(yán)重威脅現(xiàn)代女性生存率[17]。全球范圍內(nèi)每年約50 萬(wàn)病例屬于宮頸癌新發(fā)[18]，積極預(yù)防及治療宮頸感染有利于降低宮頸癌發(fā)病率?，F(xiàn)階段針對(duì)宮頸感染高危型HPV 病毒的治療措施較多，但臨床療效不盡理想，治療過(guò)程中存在潛在的生殖系統(tǒng)損傷[19-20]。

Nr-CWS 具備調(diào)節(jié)機(jī)體自我免疫能力，提升體細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞活性，誘導(dǎo)細(xì)胞中黏附分子-1、γ 干擾素與白細(xì)胞介素-1 等表達(dá)[21]，改善患者預(yù)后[22-23]。Nr-CWS 也具備治療女性生殖系統(tǒng)中HPV 感染的作用[24]，其機(jī)制與Nr-CWS 增強(qiáng)宮頸患處免疫力抑制感染加劇有關(guān)。本研究結(jié)果提示，與重組人干擾素α-2b 相比，Nr-CWS 治療后3 個(gè)月及

6 個(gè)月的總體有效率顯著提高。

Nr-CWS 在單個(gè)亞型感染療效與多個(gè)亞型感染療效比較整體無(wú)差異性，說(shuō)明Nr-CWS 可廣泛應(yīng)用于合并多種亞型HPV 感染；但亞組分析發(fā)現(xiàn)，Nr-CWS 對(duì)HPV-18 型感染的患者臨床療效較差，顯著低于其他亞型，提示用藥前明確HPV 亞型的重要性，對(duì)于HPV-18 感染的患者宜采取綜合治療手段。

Nr-CWS 并未增加臨床不良反應(yīng)，分析原因可能是其作為局部用藥，每次取微量成分直接置于病變部位，維持陰道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的同時(shí)不影響正常組織細(xì)胞[24-25]；且其用藥時(shí)間短、無(wú)明顯異物感，患者接受度高，但由于其用藥過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，仍需開(kāi)發(fā)給藥方便的劑型；同時(shí)隨訪時(shí)間短、觀察指標(biāo)單一是本研究的局限所在，后續(xù)需結(jié)合陰道鏡及細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)一步深入研究，提供更多Nr-CWS 對(duì)高危型HPV 感染患者的治療效果及預(yù)后信息。