乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌MRI 動態(tài)增強(qiáng)特征與病理分級的相關(guān)性分析

周健 張曦 何妮 李姣 伍堯泮 許達(dá)生

乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌（ductal carcinoma-in-situ，DCIS），也稱為管內(nèi)癌或原位癌，指起源于乳腺末梢導(dǎo)管小葉單位的癌細(xì)胞克隆樣增生并在乳腺導(dǎo)管管腔內(nèi)聚集，是未侵犯管壁基底膜和周圍間質(zhì)的非浸潤性乳腺癌［1］。DCIS 作為一種癌前病變，有進(jìn)一步發(fā)展為浸潤性癌的可能，不同組織學(xué)類型的DCIS 的生物學(xué)行為明顯不同，有的可以長期保持原位癌狀態(tài)，有的則可發(fā)展為浸潤性癌，約25%～50% DCIS 病例可能進(jìn)展為浸潤性癌［2］。

目前被世界公認(rèn)的DCIS 分類方法是根據(jù)乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌的核分級進(jìn)行分類，乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌按細(xì)胞核形態(tài)分為低、中、高三個核級別［3］。有研究顯示DCIS 的組織學(xué)分級是其預(yù)后一個重要因素［4］。Prasad 等［5］研究提示，高核級別乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌侵襲能力強(qiáng)，易向間質(zhì)浸潤，也易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前MRI 對乳腺浸潤性癌診斷敏感性較高，相對于浸潤性乳腺癌而言，MRI 對DCIS 的診斷方面尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［6-11］。本文回顧性分析62 例DCIS的MRI 動態(tài)增強(qiáng)特征，并進(jìn)一步分析其與病理分級的相關(guān)性，以提高乳腺DCIS 診斷的準(zhǔn)確性，指導(dǎo)臨床制定合理的個體化治療方案。

資料與方法

1.一般資料

搜集中山大學(xué)腫瘤防治中心2016 年2 月～2019 年2 月，術(shù)前行MRI 動態(tài)增強(qiáng)檢查，經(jīng)大體標(biāo)本術(shù)后病理證實(shí)的DCIS 患者62 例。均為女性，平均46 歲（24～72 歲）。59 例患者表現(xiàn)為乳房捫及腫塊，其中伴3 例乳頭溢液、2 例乳房脹痛、2 例Paget’s 病就診。1 例以單純?nèi)轭^溢液伴乳頭Paget’s病就診。1 例因鉬靶檢查發(fā)現(xiàn)鈣化行MRI 進(jìn)一步評估。1 例表現(xiàn)為乳頭內(nèi)縮、乳房脹痛就診。1 例既往有乳腺癌病史，1 例既往有乳腺纖維腺瘤病史。2 例有乳腺癌家族史。

2.影像檢查方法

采用GE 3.0 T 超導(dǎo)磁共振掃描儀，雙側(cè)乳腺專用8 通道相控陣表面線圈?；颊吒┡P位，雙臂上舉，雙側(cè)乳房自然下垂。常規(guī)掃描序列與參數(shù)：平掃：橫軸位FSE T1WI、T2WI-FS、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）（b 800 s/mm2），TR 802 ms，TE 6.96 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，反轉(zhuǎn)角111°，視野340 mm×340 mm，矩陣384×288。軸面動態(tài)增強(qiáng)掃描：采用GE Vibrant 成像技術(shù)，T1WI-FS 掃描，TR 3.9 ms，TE 1.7 ms，層厚1.4 mm，無間隔，反轉(zhuǎn)角5°，視野300 mm×350 mm，矩陣320×320。對比劑使用Gd-DTPA，劑量為0.1 mmol/kg，注射后開始連續(xù)無間隔掃描8 次，每時相掃描時間為60 s，總掃描時間480 s。采用高壓注射器經(jīng)手背靜脈注入，注射流率2.5 ml/s，之后以同樣的流率靜脈注入15 ml 生理鹽水沖洗導(dǎo)管內(nèi)殘留的對比劑。

在GE ADW 4.3 工作站上應(yīng)用Functool 軟件進(jìn)行后處理。用3D-FSPGR T1WI-FS 橫軸位動態(tài)增強(qiáng)掃描圖像重組矢狀位和冠狀位。手動尋找病灶最大、增強(qiáng)最顯著的部分為興趣區(qū)，避開肉眼可辨的脈管、壞死、囊變區(qū)，測量增強(qiáng)后時間-信號強(qiáng)化曲線（time intensity curve，TIC）。

3.圖像分析

MRI 圖像均由2 名放射科醫(yī)師（工作時間8年以上）在確定DCIS 但不知病理分級的情況下進(jìn)行回顧性分析，若意見不一致則通過討論取得共識。按照美國放射學(xué)院提出的乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）標(biāo)準(zhǔn)［12］。

對病灶形態(tài)學(xué)和病灶動態(tài)增強(qiáng)后2 min 時期圖像進(jìn)行描述和分類，分為“非抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化和“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化：“非抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化，包括局灶性分布、非局灶性分布和段樣分布的線樣分支狀強(qiáng)化；“抱團(tuán)樣” 線樣分支狀強(qiáng)化，包括結(jié)節(jié)樣分布和腫塊樣分布的線樣分支狀強(qiáng)化。

時間-信號曲線（time-intensity curve,TIC）分為3 型，Ⅰ型（流入型，隨時間的延長而繼續(xù)強(qiáng)化，且大于早期強(qiáng)化最高點(diǎn)的10%），Ⅱ型（平臺型，隨時間延長呈平臺改變，如有輕度升高或廓清，則變化在早期強(qiáng)化最高點(diǎn)10%范圍之內(nèi)，Ⅲ型（流出型，強(qiáng)化達(dá)峰值后信號強(qiáng)度迅速下降，范圍大于峰值時的10%）［13］。4 例患者因數(shù)據(jù)缺失未繪制TIC。

4.病理檢查

由2 名有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師對病變進(jìn)行描述及診斷，并對其病理學(xué)分級，分為單純性DCIS 及DCIS 伴浸潤性癌，組織病理學(xué)上根據(jù)細(xì)胞核的異型程度、管腔內(nèi)壞死、核分裂像和鈣化將DCIS 分為分為高、中、低核級別，若意見不同則通過討論取得共識。本研究將單純性中、低核級別DCIS 定義為非高核級別組。

5.統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用頻數(shù)與百分比來描述分類變量，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher’s 精確概率法，P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

病理分級：大體標(biāo)本術(shù)后病理證實(shí)低核級別DCIS 4 例，中核級別DCIS 15 例，高核級別DCIS 19 例，DCIS 伴浸潤性癌24 例。

病灶形態(tài)學(xué)和強(qiáng)化形式：（1）“非抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化共21 例，其中局灶性分布2 例（9.5%），局灶性線樣分支狀強(qiáng)化是指向乳頭的的沿乳腺導(dǎo)管走行的軌道樣線樣分支狀強(qiáng)化（圖1）。非局灶性分布13 例（61.9%），非局灶性線樣分支狀強(qiáng)化是指病變范圍往往較大，呈尖端指向乳頭的不規(guī)則形分布（圖2）。段樣分布6 例（8.6%），段樣分布線樣分支狀強(qiáng)化是指病變累積多個乳腺小葉，尖端指向乳頭，提示病灶累及整個導(dǎo)管束（圖3）。（2）“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化共41例，其中結(jié)節(jié)樣分布26 例（63.4%）（圖4）。腫塊樣分布15 例（36.6%）（圖5）。“非抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化與“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化的區(qū)別：“非抱團(tuán)樣”的線樣分支狀強(qiáng)化灶，MRI 上為朝乳腺導(dǎo)管分布方向沿伸，“抱團(tuán)樣” 的線樣分支狀強(qiáng)化灶，MRI 上呈現(xiàn)為朝向方向多樣。（3）TIC 呈Ⅰ型者11例（19.0%）（圖6），Ⅱ型者27 例（46.6%）（圖7），Ⅲ型者20 例（34.4%）（圖8）。

MRI 動態(tài)增強(qiáng)非高核級別DCIS 組、高核級別DCIS 組“非抱團(tuán)樣”及“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化均與DCIS 伴浸潤性癌組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），非高核級別DCIS 組與高核級別DCIS 組MRI 動態(tài)增強(qiáng)特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。非高核級別DCIS 組、高核級別DCIS 組I 型強(qiáng)化曲線與DCIS 伴浸潤性癌組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），II、III 型曲線各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

非高核級別DCIS 組、高核級別DCIS 組及DCIS 伴浸潤性癌組三組患者發(fā)病年齡、是否絕經(jīng)、腫瘤大小分類均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。非高核級別DCIS 組、高核級別DCIS 組均未見同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。DCIS 伴浸潤性癌組13 例（54.2%）伴同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。非高核級別DCIS 組、高核級別DCIS 組同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均顯著低于DCIS 伴浸潤性癌組（P＜0.05）（表1）。

大體標(biāo)本術(shù)后病理提示非高核級別DCIS 組脈管內(nèi)癌栓發(fā)生率顯著低于DCIS 伴浸潤性癌組（P＜0.05）（表2）。三組患者神經(jīng)束侵犯、粉刺樣壞死發(fā)生率及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、Ki-67%表達(dá)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 DCIS 患者M(jìn)RI 強(qiáng)化特征與病理分級

表2 DCIS 患者病理特征與病理分級的關(guān)系

討論

病理上乳腺癌大多數(shù)起源于乳腺中、小導(dǎo)管的上皮細(xì)胞，并在局部形成導(dǎo)管內(nèi)癌（或稱導(dǎo)管原位癌）。始發(fā)期就是指局部剛形成導(dǎo)管內(nèi)癌的時段。臨床實(shí)踐中筆者觀察到，導(dǎo)管內(nèi)癌始發(fā)后有三種演變途徑：（1）管內(nèi)浸潤或縱向浸潤，始發(fā)后的導(dǎo)管內(nèi)癌可以在相當(dāng)長的時間內(nèi)，一直沿導(dǎo)管分布的方向保持在導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)浸潤進(jìn)展，而不突破導(dǎo)管壁的基底膜向外浸潤。筆者把這種浸潤進(jìn)展途徑的影像表現(xiàn)稱為管內(nèi)浸潤。由于導(dǎo)管內(nèi)癌多數(shù)是多血供腫瘤，故在MRI 增強(qiáng)掃描上癌瘤仿照了導(dǎo)管系統(tǒng)的形態(tài)，而呈線樣分支狀強(qiáng)化（線樣分支的軸位像則呈小點(diǎn)樣）。（2）管外浸潤或橫向浸潤，始發(fā)后的導(dǎo)管內(nèi)癌可以一開始就突破導(dǎo)管壁的基底膜向外浸潤進(jìn)展。筆者把這種浸潤進(jìn)展途徑的影像表現(xiàn)稱為管外浸潤，在MRI 增強(qiáng)掃描上呈直徑大于等于5 mm 的結(jié)節(jié)狀或腫塊樣實(shí)性強(qiáng)化。（3）管內(nèi)外雙向浸潤或縱橫雙向浸潤，始發(fā)后的導(dǎo)管內(nèi)癌可以一開始（或很早）就在縱、橫兩方向同時浸潤進(jìn)展。筆者把這種浸潤進(jìn)展途徑的影像表現(xiàn)稱為管內(nèi)外雙向浸潤，在MRI 增強(qiáng)掃描上呈小結(jié)節(jié)狀實(shí)性強(qiáng)化灶和與其對接（或緊靠）的、強(qiáng)化程度相似的線樣分支狀強(qiáng)化共存的表現(xiàn)。上述三種演變途徑中，只有管內(nèi)浸潤的途徑能使癌瘤保持在導(dǎo)管內(nèi)癌的狀態(tài)。臨床實(shí)踐及文獻(xiàn)報道中［6-11,14,15］，筆者注意到同樣是導(dǎo)管內(nèi)癌，其MRI動態(tài)增強(qiáng)強(qiáng)化形態(tài)雖然都是線樣分支狀強(qiáng)化，但卻有多種形態(tài)的線樣分支狀強(qiáng)化表現(xiàn)，可歸納為兩大類：（1）“非抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化，常見有3 種表現(xiàn)，包括局灶性線樣分支狀強(qiáng)化；非局灶性線樣分支狀強(qiáng)化；段樣分布的線樣分支狀強(qiáng)化。（2）“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化，常見有兩種表現(xiàn)，包括分布的線樣分支狀強(qiáng)化和腫塊樣分布的線樣分支狀強(qiáng)化。

與乳腺DCIS 預(yù)后有關(guān)的因素中，DCIS 的病理級別是重要的一個影響因素［5,16］。病理上DCIS分為低核級別、中核級別和高核級別，其中高核級別DCIS 惡性度最高，中核級別、低核級別的惡性度逐步降低。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)術(shù)前穿刺病理提示低、中核級別導(dǎo)管內(nèi)癌，大體標(biāo)本術(shù)后病理證實(shí)為高核級別導(dǎo)管內(nèi)癌或伴微浸潤、浸潤性癌。由于臨床上無浸潤的乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌，與有浸潤的導(dǎo)管癌的治療方案不同。因此，術(shù)前或術(shù)中經(jīng)穿刺活檢病理報告低、中核級別DCIS 的病例中，就有可能為高核級別或存在浸潤性癌，如果醫(yī)學(xué)影像能找到DCIS 合并浸潤性癌的征象，并在術(shù)前告知臨床醫(yī)師，將有助于治療方案的制定，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性。

由于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌大多數(shù)是多血供腫瘤，因此，探討導(dǎo)管內(nèi)癌應(yīng)以MRI 增強(qiáng)表現(xiàn)為重點(diǎn)。觀察增強(qiáng)后病變的MRI 形態(tài)，應(yīng)以增強(qiáng)早期（2 min）為宜，過早或過遲都不利于觀察。因?yàn)檫^早對比劑還未充分進(jìn)入病灶，過遲（延遲期）則常因癌變導(dǎo)管之間的纖維腺體或增生腺體強(qiáng)化，掩蓋病變原來的形態(tài)而導(dǎo)致誤判。研究結(jié)果提示DCIS 伴浸潤性癌的MRI 動態(tài)增強(qiáng)特征以“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化多見（24 例中見22 例），病變可小可大，小的約1～2 cm，多呈結(jié)節(jié)樣的線樣分支狀強(qiáng)化；大的可達(dá)到4 cm，呈腫塊樣的線樣分支狀強(qiáng)化。手術(shù)病理低核級別DCIS MRI 動態(tài)增強(qiáng)強(qiáng)化表現(xiàn)：4例均表現(xiàn)為“非抱團(tuán)樣”的局灶性線樣分支狀強(qiáng)化。MRI 動態(tài)增強(qiáng)非高核級別DCIS、高核級別DCIS 中“非抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化發(fā)生率均顯著高于DCIS 伴浸潤性癌（24 例中僅見2 例）。但是，筆者發(fā)現(xiàn)非高核級別DCIS 與高核級別DCIS MRI 動態(tài)增強(qiáng)“非抱團(tuán)樣”及“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。劉春玲等［6］、姜婷婷等［7］認(rèn)為病變的形態(tài)特點(diǎn)與核級別無關(guān)，與研究結(jié)果一致。Rahbar 等［17］研究發(fā)現(xiàn)段樣強(qiáng)化和導(dǎo)管樣強(qiáng)化對DCIS 的診斷特異度96%。Morakkabati-Spitz等［18］報道，MRI 動態(tài)增強(qiáng)表現(xiàn)與不同核級別相關(guān)，高核級別DCIS 更易出現(xiàn)惡性病變的強(qiáng)化模式，而非高核級別則很少出現(xiàn)。DCIS 伴浸潤性癌癌細(xì)胞通常突破基底膜浸潤周圍組織，一般浸潤范圍較大，因此可常表現(xiàn)為“抱團(tuán)樣”的線樣分支狀強(qiáng)化。這提示今后臨床工作中可重點(diǎn)觀察是否是“非抱團(tuán)樣”，還是“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化。本研究非高核級別DCIS 與高核級別DCIS 組患者M(jìn)RI 動態(tài)增強(qiáng)“非抱團(tuán)樣”及“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化不存在有意義的差別，或許是由于不同病理醫(yī)師在級別劃分上存在差異或只對部分標(biāo)本取材，導(dǎo)致MRI 上高級別與中級別之間，或中級別與低級別之間產(chǎn)生了征象重疊。因此，開展不同級別DCIS的MRI 征象研究，必須由固定的病理專家和固定的MRI 專家共同協(xié)作，對大體（而不是部分）手術(shù)切除標(biāo)本作全面對比檢查，才能獲得真實(shí)的結(jié)果。

本研究結(jié)果提示非高核級別DCIS 組大體標(biāo)本術(shù)后病理脈管內(nèi)癌栓發(fā)生率顯著低于DCIS 伴浸潤性癌組，脈管內(nèi)癌栓通常意味著更高的浸潤性癌和腫瘤局部復(fù)發(fā)可能，與文獻(xiàn)報道相呼應(yīng)。此外，DCIS 伴浸潤性癌組患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于低、中、高核級別DCIS 組。

Neubauer 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，MRI 動態(tài)增強(qiáng)模式與不同核級別相關(guān)。姜婷婷等［7］研究發(fā)現(xiàn)非高核級別組DCIS 更易出現(xiàn)流入型曲線。劉春玲等［6］發(fā)現(xiàn)乳腺惡性疾病TIC 常表現(xiàn)為平臺型和流出型，約占73%（22/30）。筆者發(fā)現(xiàn)非高核級別DCIS、高核級別DCIS 流入型強(qiáng)化曲線發(fā)生率均顯著多于DCIS 伴浸潤性癌，DCIS 伴浸潤性癌表現(xiàn)的平臺型和流出型占100%（24/24），高核級別與低核級別DCIS 的形態(tài)特征和動態(tài)增強(qiáng)曲線不存在明顯差異，與Raza 等［20］研究結(jié)果一致。

研究的局限性：（1）研究為回顧性分析，所有患者均住院行外科手術(shù)，大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊后就診，可能存在選擇偏倚。（2）樣本數(shù)量較少，以低核級別明顯，可能會影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果的準(zhǔn)確性。（3）放射科醫(yī)師對DCIS 動態(tài)增強(qiáng)特征的分類存在較強(qiáng)的主觀性。

綜上所述，MRI 動態(tài)增強(qiáng)非高核級別DCIS 及高核級別DCIS 主要表現(xiàn)為“非抱團(tuán)樣”的線樣分支狀強(qiáng)化，DCIS 伴浸潤性癌則主要表現(xiàn)為“抱團(tuán)樣”線樣分支狀強(qiáng)化，DCIS 伴浸潤性癌TIC 常為平臺型及流出型。乳腺DCIS 的MRI 動態(tài)增強(qiáng)特征具有相對特異性，可提示病理核分級，在一定程度上可預(yù)測DCIS 是否伴浸潤性癌。