關聯色噪聲對具有免疫監(jiān)視下腫瘤細胞生長系統(tǒng)穩(wěn)定性和瞬態(tài)性質的影響

王國威,付 燕

(1.南昌工學院教育學院，南昌 330108;2.豫章師范學院數學與計算機學院，南昌 330108)

現代社會惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，且醫(yī)治困難，導致大量病患及其家庭深受其害.腫瘤是由多種因素長期綜合作用引起的一種復雜生物現象，它嚴重威脅人類健康[1-3].在醫(yī)學及生物領域以外，物理、化學及數學等不同學科分支的科學家，都在各自專業(yè)領域研究腫瘤的生長規(guī)律和發(fā)病機理，以期探求建立合理有效的預防和治療腫瘤的理論[4].近幾十年來，各種描述腫瘤生長的數學物理模型不斷出現，如Logistic模型、Gomperztion模型、自限制模型和Eden模型等[5-6]，并且有大量的研究者討論噪聲對腫瘤細胞生長過程的影響.王參軍等[1]研究了受色高斯噪聲驅動的腫瘤細胞增長系統(tǒng)的瞬態(tài)性質；別夢杰等[3]在免疫監(jiān)視的腫瘤生長動力學模型中引入關聯乘性白噪聲，并考慮抗腫瘤體系的免疫系統(tǒng)激活閾值存在差異，對腫瘤細胞動力學生長方程進行數值仿真計算；邢菲等[4]研究了關聯色噪聲對腫瘤細胞生長的影響；鐘偉榮等[5]在腫瘤生長模型中引入加性和乘性關聯噪聲，通過求解其對應的Fokker-Planck方程，揭示乘性噪聲對腫瘤生長規(guī)律有分化作用；韓立波[6]將延時效應引入到腫瘤生長過程中，對色關聯噪聲驅動下具有線性延時的生長模型進行研究.

在實際情況下，腫瘤細胞的生長過程中總會受到一些隨機因素(如溫度、放射治療、化療、藥物等)的影響，而且腫瘤的出現和生長是腫瘤與免疫系統(tǒng)二者之間非常復雜的相互作用結果，這種作用極可能是非線性和時變的[7-12].鑒于腫瘤細胞生長過程的復雜性，更多的研究者開始探討從更全面、更高維度的二維捕食者—食餌模型或者具有催化Michaelis-Menten反應模型出發(fā)，力求找到一個更加接近腫瘤細胞生長過程且具備免疫監(jiān)視的動力學模型.Ping Han等[7]討論交叉相關噪聲下免疫監(jiān)測的腫瘤生長模型最可能的動力學特性；Alessandro Fiasconaro等[8]研究一種描述宿主機體免疫監(jiān)視情況下腫瘤生長的數學模型；Kang-Kang Wang等[9]研究受相關乘法和加性噪聲影響腫瘤生長系統(tǒng)的隨機共振；R.Lefever等[10]發(fā)現噪聲的影響可以有利于腫瘤的排斥反應，細胞毒性活性的波動和復制率的波動，且噪聲效應可以提高免疫防御機制的效率；Alessandro Fiasconaro等[11]探究一個遵循通用的Michaelis-Menten動力學酶反應的隨機系統(tǒng)的統(tǒng)計性質；Ochab-Marcinek等人和Fiasconaro等[12]人考察噪聲對免疫監(jiān)視下的腫瘤在兩穩(wěn)態(tài)勢壘間的遷移率及噪聲對腫瘤凋亡的影響；Koebel等[13]利用適應性免疫監(jiān)視治療讓腫瘤細胞處于休眠狀態(tài)而使得腫瘤有望變成可控的慢性病.這些研究從隨機統(tǒng)計的角度定量地分析腫瘤細胞生長的動力學特性，相關結論不僅讓腫瘤患者對腫瘤的恐懼觀念和悲觀認識發(fā)生變化，也為腫瘤臨床診斷方式及治療策略增添了新的方法和思路.

文章從具有催化作用的Michaelis-Menten反應[7-8]出發(fā)，得到一種更全面的具有免疫監(jiān)視下腫瘤生長系統(tǒng)中腫瘤細胞數目隨時間的隨機一維演化朗之萬方程[14]，考慮關聯色噪聲對模型的修正，利用線性化近似方法和最快下降法[15]，推導計算系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)概率分布函數[16]和平均首次通過時間(平均首通時間)的解析表達式，并分析噪聲對系統(tǒng)穩(wěn)定性和瞬態(tài)性質的影響[17]，以期通過討論從而促進對腫瘤的生長規(guī)律和發(fā)病機理進一步的研究，探求建立合理有效的預防和治療腫瘤的理論，為腫瘤臨床診斷及治療提供新的理論基礎.

1 模型構建

1.1 朗之萬方程

機體的免疫系統(tǒng)不僅能夠監(jiān)視組織細胞的惡性演變，還能夠殺死一定的腫瘤細胞.Lefever和Garay[10]運用酶促反應對免疫監(jiān)控下的腫瘤細胞的增長過程進行研究，使用動力學方程的不同定態(tài)來暗示正常組織與癌組織以及它們之間彼此互相的轉變，并且提出了腫瘤免疫監(jiān)視模型[7，10-11，14-15].受免疫細胞侵入的腫瘤細胞增長模型可以用下面的具有催化作用的Michaelis-Menten反應來表示：

(1)

(2)

(3)

其中，X、Y、Z和P分別表示腫瘤細胞、免疫細胞、腫瘤細胞和免疫細胞的化合物、死亡或無復制能力的腫瘤細胞.符號A表示正常細胞的轉化率，λ表示腫瘤細胞的復制率，κ1表示免疫細胞綁定癌細胞的綁定率，κ2表示化合物Z的分解率.

根據Michaelis-Menten理論[7-11]，可以將上述方程轉化為單變量系統(tǒng)，則腫瘤細胞數目隨時間的演化方程可以簡化為下面的朗之萬方程(LE)[12，18]:

(4)

式中，x表示腫瘤細胞的個數，α和β均是與腫瘤細胞出生率相關的的參量，β(≥0)被稱為特異性免疫系數[19].

經過計算，系統(tǒng)的確定論勢函數[20]的表達式如下：

(5)

方程(4)是一個確定性的LE，由于個體遺傳、行為、能力的不同，或者治療方法(如手術、化療和放療)而導致腫瘤細胞的生長出現隨機性[21]，以乘性噪聲的形式影響β，即β→β+ξ(t)；同時，考慮環(huán)境的波動對出生率的影響，例如溫度、氧氣和養(yǎng)分供應以及宿主的免疫狀態(tài)等，屬于系統(tǒng)外噪聲[22]，以加性噪聲的形式加入系統(tǒng)，即α→α+η(t).因此，可以得到描述腫瘤細胞生長的隨機LE[23]：

(6)

式中，ξ(t)和η(t)均為零均值的高斯色噪聲，且它們的統(tǒng)計性質[24]如下：

〈ξ(t)〉=〈η(t)〉=0,

(7)

(8)

(9)

〈ξ(t)η(t′)〉=〈η(t)ξ(t′)〉=

(10)

其中，D和Q表示噪聲強度，λ表示噪聲間的關聯強度[25]，τ1、τ2和τ3分別表示加性噪聲、乘性噪聲的自關聯時間和噪聲間的互關聯時間[26]，t為時間.

按照文獻[25]的方法，將LE(6)式進行等價變換，可改寫為如下形式[27]：

(11)

其中，

對式(11)進行系綜平均后，計算出相應的?？?普朗克方程(FPE)[28]：

(12)

其中，P(x，t)代表系統(tǒng)的概率分布函數[29]，即在t時刻系統(tǒng)的腫瘤細胞數量出現在x時對應的概率，且有：

(13)

(14)

1.2 穩(wěn)態(tài)概率分布函數

在穩(wěn)態(tài)條件下，求得FPE的穩(wěn)態(tài)解為[30]：

(15)

ln|A0x2+A1x+A0|+

(16)

其中，

且考慮自關聯時間和互關聯時間相同，即有τ1=τ2=τ3=τ.

1.3 平均首次通過時間

從非線性學科的角度看，平均首通時間[31]是度量隨機系統(tǒng)瞬態(tài)性質的重要物理量:為系統(tǒng)從一個勢阱的穩(wěn)態(tài)穿越勢函數的勢壘到達另一個勢阱的穩(wěn)態(tài)所花費時間的平均值[32].根據最快下降法和平均首通時間的定義，計算得到從兩個不同方向、分別由系統(tǒng)的穩(wěn)定態(tài)轉化到非穩(wěn)定態(tài)的平均首通時間的精確表達式[33-34]：

(17)

(18)

上述兩式中，B(x)由式(14)給出，x±表示系統(tǒng)的兩個穩(wěn)定態(tài)，xu表示系統(tǒng)的非穩(wěn)定態(tài)；U(x)為系統(tǒng)的修正勢函數[35]，由公式(16)給出；V(x)由公式(5)給出，被定義為系統(tǒng)的確定性勢函數[36-37].

2 系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)性質和瞬態(tài)性質

2.1 確定論系統(tǒng)的穩(wěn)定性分析

按照式(5)和式(16)，系統(tǒng)的確定性勢函數[38]和修正勢函數[39-40]如圖1所示.根據系統(tǒng)確定論勢函數方程式(5)，系統(tǒng)的穩(wěn)定點和不穩(wěn)定點(也稱為亞穩(wěn)態(tài)點)分布[41]有以下幾種情況：

圖1 確定論勢函數V(x)和修正勢函數U(x)Fig.1 Deterministic potential function V(x) and fixed potential function U(x) of the system

為滿足研究的要求，參數選取范圍需滿足上述第2點要求[42-44].圖1表明，α對系統(tǒng)的確定論勢函數V(x)會產生一定影響：不僅影響系統(tǒng)其穩(wěn)定點(亞穩(wěn)點)的位置，還影響該穩(wěn)定點(亞穩(wěn)點)對應勢函數的大小[45-46].對于一般分析力學中，在討論理想、完整、有勢系統(tǒng)時，其勢函數與廣義速度無關，被稱為普通勢.廣義勢函數則是一個推廣了的概念，被用來討論勢函數與廣義速度有關的情況.系統(tǒng)的修正勢函數U(x)，也稱為廣義勢函數，當修正勢函數的取值為U(x)=0時，則可得到系統(tǒng)的2個穩(wěn)態(tài)解和1個非穩(wěn)態(tài)解，如圖1.在已有的研究中[41，47-48]系統(tǒng)參數取值為α=0，β=2.8，θ=0.1，但是，α=0意味著忽略了對腫瘤細胞出生率存在的影響，因此導致系統(tǒng)模型和實際情況出現一定偏差.從圖1可以看出，α對系統(tǒng)的性質會產生一定影響，因此不可忽略，故對參數進行優(yōu)化[49]，選取α≠0，β=2.8，θ=0.1，確保系統(tǒng)模型與真實的腫瘤細胞生長過程更加接近.

2.2 噪聲對穩(wěn)態(tài)性質的影響

根據穩(wěn)態(tài)概率分布函數的公式，繪制出其隨乘性噪聲強度D變化的曲線，如圖2所示.圖2表明，隨著D的增加，Pst(x)可能呈現出2個或3個極值：當D=0.01和0.03時，曲線有1個極小值和一個極大值；但是當D繼續(xù)增加至0.06和0.09時，在極小值的左邊又產生1個極大值.而且，隨著D的增加，左邊的極大值愈發(fā)明顯且其峰值所在位置逐漸向右移動.由此可見，乘性噪聲強度D的改變，可以改變腫瘤細胞數概率分布函數Pst(x)的結構，導致系統(tǒng)產生由多極值向單極值的結構轉換，或導致系統(tǒng)產生類相變，意味著由遺傳、基因和個體差異導致的內噪聲可以影響腫瘤細胞的生長.

θ=0.1，β=2.8，α=3，λ=0.5，Q=0.09，τ=0.1圖2 乘性噪聲強度D對穩(wěn)態(tài)概率分布函數的影響Fig.2 Effect of multiplicative noise intensity on steady-state probability distribution function

當改變加性噪聲強度Q的時候，Pst(x)曲線整體的走勢大致和改變乘性噪聲時的圖像一致，圖像同樣出現3個極值和2個極值的轉變.不同之處在于，當改變加性噪聲強度Q的時候，Pst(x)在較小噪聲作用時呈現出3個極值點，但是隨著噪聲增大，靠近x=0處的極值消失.另外一個比較明顯的變化就是，噪聲強度越大，穩(wěn)態(tài)概率分布函數圖像右邊的峰值越高.綜合圖2和圖3分析，從概率分布意義上可以看出，乘性噪聲和加性噪聲對腫瘤細胞生長的影響，具有不同的作用.

圖4給出穩(wěn)態(tài)概率分布函數隨噪聲間關聯強度λ和關聯時間τ變化的圖像.圖4表明，兩圖中Pst(x)圖像的大致結構基本一致，且噪聲間關聯強度λ的變化對穩(wěn)態(tài)概率分布函數的影響較小.值得注意的是，當噪聲間關聯時間τ變大時，圖像在x更大的位置的峰值變大，意味著腫瘤細胞在數量更大的地方出現的概率變大，系統(tǒng)的穩(wěn)定性得到加強.上述分析反映出在選定的參數范圍內，較大的噪聲間關聯時間有利于使腫瘤細胞生長系統(tǒng)趨近于更穩(wěn)定的狀態(tài).

2.3 噪聲對瞬態(tài)性質的影響

為研究系統(tǒng)的瞬態(tài)性質，圖5～8繪制系統(tǒng)的平均首次通過時間T(xu→x±)的圖像.因為系統(tǒng)有1個非穩(wěn)定點xu和2個穩(wěn)定點x±，因此考慮的平均首次通過時間包含從亞穩(wěn)定xu躍遷到穩(wěn)定態(tài)x±2個方向，故在圖像中分別考慮T+(xu→x+)和T-(xu→x-)作為對比.圖5表明，T+(xu→x+)是乘性噪聲強度D的單調增函數，意味著隨著噪聲強度D的增加，系統(tǒng)的平均首次通過時間逐漸增加.而且，當噪聲強度固定時，隨著噪聲間關聯強度λ的增加，平均首次通過時間有變小的趨勢.上述結果表明，在給定參數范圍內，適當增加乘性噪聲強度D，有利于腫瘤細胞生長；且增加噪聲間關聯強度λ，有利于腫瘤細胞從衰減狀態(tài)向生長狀態(tài)轉變.但是，T-(xu→x-)卻是乘性噪聲強度D的單調減函數，且噪聲強度不宜過大.由此可以看出，當腫瘤細胞處于另外一個穩(wěn)定態(tài)時，外界環(huán)境的波動會導致腫瘤細胞平均首次通過時間迅速減小為0，意味著系統(tǒng)出現相變，腫瘤細胞由穩(wěn)定生長狀態(tài)趨近于滅絕態(tài)，這對腫瘤治療有一定指導意義.

θ=0.1，β=2.8，α=3，λ=0.5，D=0.09，τ=0.1圖3 加性噪聲強度Q對穩(wěn)態(tài)概率分布函數的影響Fig.3 Effect of additive noise intensity on steady-state probability distribution function

(a)θ=0.1，β=2.8，α=3，D=0.01，Q=0.09，τ=0.1 (b)θ=0.1，β=2.8，α=3，D=0.01，Q=0.09，λ=0.5圖4 噪聲間關聯強度λ和關聯時間τ對穩(wěn)態(tài)概率分布函數的影響Fig.4 The influence of noise correlation intensity and correlation time on steady-state probability distribution function

圖6表明，當改變加性噪聲強度Q時，平均首次通過時間T+(xu→x+)和T-(xu→x-)表現出不同的變化趨勢：后者是噪聲強度Q的單調減函數，而前者不是，前者的圖像出現一個類似“共振峰”的極大值.另外，隨著乘性噪聲強度的增加，峰值所在位置逐漸向右移動，且噪聲強度越大，峰值高度越大.峰值越低意味著系統(tǒng)的平均首次通過時間變小，反映出腫瘤細胞的平均滅絕時間變小，系統(tǒng)穩(wěn)定性越低，腫瘤細胞較快走向衰落期，這對腫瘤治療是具有積極意義的.當系統(tǒng)處于另一個穩(wěn)定態(tài)x-時，隨著加性噪聲強度Q的增加，系統(tǒng)的平均首次通過時間以較快的速度單調減小.

(a)θ=0.1，β=2.8，α=3，Q=0.09，τ=0.01 (b)θ=0.1，β=2.8，α=3，Q=0.05，τ=0.01圖5 平均首通時間作為噪聲強度的函數隨關聯強度變化Fig.5 The mean first-passage time versus intensity of the noise under different intensity of correlation

(a)θ=0.1，β=2.8，α=3，λ=0.5，τ=0.01 (b)θ=0.1，β=2.8，α=3，λ=0.5，τ=0.01圖6 平均首通時間作為噪聲強度的函數Fig.6 The mean first-passage time versus intensity of the noise

圖7表明，T+(xu→x+)隨噪聲間關聯時間τ變化時，表現出單調遞減和“共振峰”兩種狀態(tài)，由此可知，合適大小的噪聲強度，誘導系統(tǒng)的平均首次通過時間出現“極大值”，系統(tǒng)穩(wěn)定性最強，腫瘤細胞處于生長繁殖期，不利于臨床上對腫瘤疾病的治療.T-(xu→x-)圖像隨噪聲關聯時間τ的變化呈現出單峰值樣態(tài)，意味著在給定的噪聲間關聯強度下，一定大小的關聯時間會使系統(tǒng)的平均首通時間最大，腫瘤細胞不易走向衰減期.另外，噪聲間關聯強度的增加，會導致峰值高度的增加，表明適當降低噪聲間關聯強度，可以使腫瘤細胞較快地趨近于衰減期.

圖8給出系統(tǒng)處于穩(wěn)定態(tài)x-和非穩(wěn)定態(tài)xu之間的平均首通時間隨加性噪聲強度Q和噪聲間關聯強度λ之間的圖像.圖8表明，T+(xu→x+)隨λ的變化出現類似于“共振峰”的極大值，且隨著噪聲強度Q的減小，其峰值所在位置逐漸向右移動，但是在移動的過程中，其峰值的大小基本不變.另外，在小噪聲情況下，T-(xu→x-)是λ的單調減函數.當噪聲間關聯強度λ增加時，平均首通時間也是快速趨近于0.

(a)θ=0.1，β=2.8，α=3，λ=0.5，Q=0.09 (b)θ=0.1，β=2.8，α=3，Q=0.05，D=0.09圖7 平均首通時間作為關聯時間的函數Fig.7 The mean first-passage time versus the correlation time of noise

(a)θ=0.1，β=2.8，α=3，D=0.09，τ=0.01 (b)θ=0.1，β=2.8，α=3，D=0.09，τ=0.01圖8 平均首通時間作為噪聲強度和關聯強度的函數Fig.8 The mean first-passage time versus the intensity and intensity of correlation

3 結論與總結

研究結果表明：1) 當改變噪聲強度D和Q時，可以改變腫瘤細胞數概率分布函數Pst(x)的結構，導致系統(tǒng)產生多極值和單極值之間的結構轉換，系統(tǒng)產生類相變；2)T+(xu→x+)是乘性噪聲強度D的單調增函數，T-(xu→x-)卻是乘性噪聲強度D的單調減函數；3)T+(xu→x+)隨加性噪聲強度Q變化的圖像出現一個類似“共振峰”的極大值，而T-(xu→x-)是關于Q的減函數；4)T+(xu→x+)隨噪聲間關聯時間τ變化時，表現出單調遞減和“共振峰”兩種狀態(tài)的轉換，而T-(xu→x-)的圖像隨噪聲關聯時間τ的變化呈現出單峰值樣態(tài)；5)T+(xu→x+)隨λ的變化出現類似于“共振峰”的極大值，T-(xu→x-)是λ的單調減函數.通過理論分析和數值模擬，文章研究一種改進的具有免疫監(jiān)視的腫瘤細胞生長系統(tǒng)的定態(tài)和瞬態(tài)性質等特性.掌握腫瘤細胞的生長動力學特性，不僅能夠為臨床上腫瘤細胞生長和抑制提供一定理論基礎，而且還能為臨床醫(yī)學上腫瘤檢測和治療提供理論指導，對控制和治療腫瘤疾病有一定的指導意義.