柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合右佐匹克隆治療焦慮性失眠臨床療效

龐 磊

（北京大學(xué)首鋼醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100144）

失眠是臨床常見的睡眠障礙性疾病，隨著現(xiàn)代生活壓力的增加，焦慮障礙已經(jīng)成為誘發(fā)和加重失眠的主要因素[1，2]，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，焦慮障礙發(fā)生率能達(dá)到7%～14%[3]。目前，西醫(yī)臨床多以抗抑郁、抗焦慮等鎮(zhèn)靜類藥物對焦慮性失眠進(jìn)行治療。如右佐匹克隆為左匹克隆的S 異構(gòu)體，屬于新型非苯二氮卓類催眠藥，能夠有效改善患者入睡困難、睡后易醒等失眠癥狀，能維持較好的睡眠狀態(tài)[5]。但是，單純應(yīng)用這類藥物效果往往不甚理想，且容易出現(xiàn)依賴、耐受等現(xiàn)象[6]。因此仍需尋找更加有效、副作用少的藥物。焦慮性失眠（anxiety insomnia）歸屬中醫(yī)“不寐”范疇，而中醫(yī)藥在失眠治療中具有依賴性小、不易復(fù)發(fā)等明顯優(yōu)勢。柴胡加龍骨牡蠣湯是主要由柴胡、生龍骨、生牡蠣、桂枝、黨參、半夏等組成的中藥復(fù)方湯劑，具有鎮(zhèn)靜安神、疏肝解郁的功效，對改善失眠、焦慮、抑郁等都具有良好療效[7，8]。目前，臨床上關(guān)于柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合右佐匹克隆治療焦慮性失眠的觀察性研究相對較少，本臨床研究旨在觀察該聯(lián)合方案治療肝郁化火型焦慮性失眠患者的療效，以期為柴胡加龍骨牡蠣湯治療該疾病提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月～2020 年5 月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院中醫(yī)科收治的焦慮性失眠患者110 例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗組，各55 例。其中對照組男31 例，女24 例，年齡25～68 歲，平均年齡（47.16±9.08）歲，病程8 個月～8年，平均病程（3.24±1.20）年。試驗組男29 例，女26例，年齡27～66 歲，平均年齡（48.98±8.33）歲，病程7個月～9 年，平均病程（3.44±1.38）年。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。我院倫理委員會審查通過本項目，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第三版）[9]：①患者存在疲勞、注意力不集中、頭痛、入睡困難、睡后多夢易醒等睡眠質(zhì)量差表現(xiàn)，影響日常生活和工作；②匹茲堡睡眠質(zhì)量表（PSQI）＞7 分，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）＞14 分；③失眠的臨床癥狀持續(xù)時間＞1 個月。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，且結(jié)合臨床辨證屬肝郁化火證不寐[10]：主要癥狀為難以入睡或睡后易醒，醒后難再入寐，甚者徹夜難眠，煩躁易怒，胸脅脹悶，舌紅苔黃，脈弦數(shù)；次癥為喜嘆息，面紅目赤，口苦，便秘溲黃等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近2周未使用其它治療失眠的藥物或試驗藥物；③對本研究試驗藥物無過敏者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①處于妊娠期或哺乳期患者；②合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙、心肺等重要臟器疾病、嚴(yán)重的精神疾??；③依從性差，無法配合治療及研究觀察者。

1.5 方法 兩組治療療程均為4 周。治療期間，規(guī)律作息，禁用濃茶、咖啡等興奮度高的飲品，禁服其他鎮(zhèn)靜催眠類中藥或西藥。

1.5.1 對照組 右佐匹克?。ㄌ旖蛱焓苛瘓F(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070212，3 mg/片）3 mg，睡前半小時口服。

1.5.2 試驗組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療，藥方組成為：柴胡15 g、生龍骨25 g、生牡蠣25 g、煅磁石25 g、茯苓30 g、桂枝10 g、半夏10 g、生大黃5 g、生姜6 g、大棗10 g，每日1 劑，水煎400 ml，分早晚2 次口服。

1.6 評價指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 治療4 周后，對所有患者均參照《精神疾病治療效果修正草案》進(jìn)行失眠療效評價[11]：治愈：睡眠恢復(fù)正?；蛩邥r間≥6 h，睡眠深，醒后精力充沛；顯效：睡眠明顯改善，睡眠深度有增加，睡眠時間增加＞3 h；有效：睡眠時間較治療前有所增加，但＜3 h；無效：治療后失眠無改善甚至加重?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)100%。

1.6.2 中醫(yī)證候積分評價 治療前及治療4 周后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對入睡困難、睡后易醒、多夢、煩躁易怒、胸悶、脅痛6 個癥狀按0～3分進(jìn)行分級量化評分計算：無癥狀為0 分，輕度癥狀為1 分，中度癥狀為2 分，重度癥狀為3 分，各個癥狀累計分值即為總分。

1.6.3 HAMA 評分 該量表包括緊張、焦慮、失眠、抑郁、心血管系統(tǒng)癥狀、消化道癥狀等14 項，每項按無癥狀到嚴(yán)重，分為0、1、2、3、4 分，總分記為56 分，評分分值越高則說明焦慮癥狀越嚴(yán)重[12]。

1.6.4 PSQI 評分 該量表主要用于評定有睡眠障礙患者近1 個月以來的睡眠狀態(tài)及質(zhì)量，具體內(nèi)容包括19 個自評項目和5 個他評項目，總分記為21 分，評分分值越高則說明睡眠質(zhì)量越差[13]。

1.6.5 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間頭痛、頭暈、口苦、口干、便秘等不良反應(yīng)出現(xiàn)的情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 20.0 對所有試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗組失眠治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組中醫(yī)癥候積分變化比較 兩組治療前中醫(yī)癥候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療4 周后，兩組中醫(yī)癥候積分均較治療前下降，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分變化比較（，分）

表2 兩組中醫(yī)癥候積分變化比較（，分）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

2.3 兩組HAMA 評分和PSQI 評分比較 治療前，兩組患者HAMA 評分和PSQI 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療4 周后，兩組患者HAMA 評分和PSQI 評分均較治療前下降（P＞0.05），且試驗組評分改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組頭暈、頭痛發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)（P＞0.05）；試驗組口苦、便秘發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 兩組HAMA 評分和PSQI 評分比較（，分）

表3 兩組HAMA 評分和PSQI 評分比較（，分）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

焦慮性失眠是焦慮障礙患者常見的臨床癥狀，患者往往會出現(xiàn)睡眠障礙或睡眠質(zhì)量下降的表現(xiàn)，影響正常工作和生活，甚至出現(xiàn)暴力事件[13]。因此，尋找能夠有效提高焦慮性失眠臨床療效、緩解焦慮的治療手段一直是臨床研究和探討的熱點。右佐匹克隆屬于非苯二氮卓類藥物，是目前臨床上較為常用和推薦的治療焦慮性失眠的藥物，通過異構(gòu)性調(diào)控γ-氨基丁酸受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用[14]。Liang L 等[15]研究顯示，右佐匹克隆能夠顯著改善失眠患者的入睡潛伏期、入睡后覺醒時間以及睡眠總時間。但是，該藥物也會導(dǎo)致頭痛、口苦、味覺異常等不良反應(yīng)[14]，其長期有效性還有待改善。因此如何更好更安全的治療本病仍需進(jìn)一步研究。

中醫(yī)以其療效明顯，不良反應(yīng)少，對焦慮性失眠治療具有明顯的優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為，焦慮性失眠是由情志失常所致，若肝氣不疏，氣郁化火，陽偏盛而陰偏衰，神明不定，魂不安藏，則易致不寐。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。以柴胡疏肝行氣，茯苓、桂技、大黃清熱祛邪，通利三焦，調(diào)和少陽之樞機(jī)，龍骨、牡蠣、磁石以鎮(zhèn)驚止煩安神之功效，全方共奏疏肝解郁、清利肝膽、鎮(zhèn)靜安神之效。也有研究證實，柴胡加龍骨牡蠣湯可調(diào)節(jié)動物下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，改善大鼠的抑郁狀態(tài)，對血清P 物質(zhì)、多巴胺及5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)也有調(diào)控作用[7]。

然而，目前關(guān)于柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合右佐匹克隆治療焦慮性失眠的研究還未很多。在臨床辯證的基礎(chǔ)上，本研究選擇二者聯(lián)用觀察其對肝郁化火型焦慮性失眠患者的臨床療效，研究結(jié)果顯示，與單純使用右佐匹克隆的對照組相比，聯(lián)合柴胡加龍骨牡蠣湯的試驗組患者失眠治療的臨床總有效率提高，同時中醫(yī)癥候積分及反映焦慮狀態(tài)的HAMA 評分、反映睡眠障礙程度的PSQI 評分都有下降，且口苦、便秘等不良反應(yīng)減少，表明二者聯(lián)合應(yīng)用可以起到“減毒增效”的功效，能夠明顯緩解焦慮性失眠患者的失眠程度及焦慮癥狀。從中醫(yī)辯證角度，施予柴胡加龍骨牡蠣湯，能整體性調(diào)節(jié)、暢達(dá)氣機(jī)，達(dá)到安神之目的，從而改善患者焦慮、失眠的癥狀。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合右佐匹克隆治療焦慮性失眠療效明顯，能夠改善焦慮性失眠患者的臨床癥狀，緩解焦慮情緒，且不良反應(yīng)少，值得臨床進(jìn)一步研究。