外周血嗜酸性粒細(xì)胞在慢性阻塞性肺病急性加重中的臨床價(jià)值

吳夢(mèng)琪，李 秀

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽 合肥 230031；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 合肥 230031）

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一類(lèi)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康、增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的疾病，其發(fā)病率及死亡率與COPD 的急性加重密切相關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)[2]，較高的血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）水平與慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）發(fā)生率增加相關(guān)。2019 年GLOD 建議將EOS作為指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素治療AECOPD 的生物標(biāo)志物[3]。研究表明，血EOS 計(jì)數(shù)可預(yù)測(cè)AECOPD 的風(fēng)險(xiǎn)，減少急性加重的發(fā)作，EOS 水平較高患者使用糖皮質(zhì)激素治療可改善肺功能及預(yù)后[4，5]，同時(shí)其可作為急性加重患者住院時(shí)間的預(yù)測(cè)因子[6]；且有研究表明[7]，在AECOPD 中EOS 與細(xì)菌感染密切相關(guān)。基于此，本研究結(jié)合2018 年7 月～2019 年6 月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的105 例AECOPD患者臨床資料，探討EOS 在AECOPD 中的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月～2019 年6 月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD患者105 例作為研究對(duì)象，依據(jù)患者入院時(shí)血常規(guī)中外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比（EOS%）分為陽(yáng)性組（EOS%＞2%）46 例，陰性組（EOS%≤2%）59 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2019 年GOLD 中的慢性阻塞性肺病急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡50～90 歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺炎、活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、肺癌、肺膿腫等疾?。虎诤喜⒖赡芤鹗人嵝粤＜?xì)胞增多的如寄生蟲(chóng)感染等及不能配合CAT 評(píng)分、肺功能檢查，在隨訪過(guò)程中失訪的患者。本研究符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)要求及標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 收集AECOPD 患者入院時(shí)基本資料（包括年齡、性別、吸煙史、身高體重指數(shù)（BMI）、CAT 評(píng)分及合并癥）及臨床資料[入院24 h 內(nèi)血常規(guī)指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）；肺功能參數(shù)：第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1/FVC）、1 秒率（FEV1%），呼出氣一氧化氮（FENO）值]；糖皮質(zhì)激素使用情況（激素使用總天數(shù)、霧化吸入激素天數(shù)、靜脈激素使用天數(shù)、霧化激素累積劑量、靜脈激素累積劑量）；患者住院天數(shù)并隨訪記錄其1 年內(nèi)急性加重次數(shù)和病死率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，組間資料比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間資料比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用線性回歸分析。所有檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、COPD 病程、吸煙史、CAT 評(píng)分、BMI、合并癥、FEV1/FVC、FEV1%比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；陽(yáng)性組WBC、CRP、PCT 均低于陰性組，F(xiàn)ENO 值高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1、表2。相關(guān)性分析顯示，EOS%與FENO 存在正相關(guān)（r=0.183，P=0.031）。

2.2 兩組糖皮質(zhì)激素使用情況比較 兩組住院期間在糖皮質(zhì)激素使用總天數(shù)、霧化吸入激素天數(shù)及霧化激素累積劑量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；陽(yáng)性組靜脈激素使用天數(shù)及靜脈激素累積劑量低于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 兩組間住院天數(shù)、1 年內(nèi)急性加重次數(shù)及病死率比較 兩組1 年內(nèi)加重次數(shù)及病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；陽(yáng)性組住院時(shí)間短于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表1 兩組基本資料比較[，n（%）]

表1 兩組基本資料比較[，n（%）]

表2 兩組間臨床資料比較[，M（P25，P75）]

表2 兩組間臨床資料比較[，M（P25，P75）]

表3 兩組糖皮質(zhì)激素使用情況比較[，M（P25，P75）]

表3 兩組糖皮質(zhì)激素使用情況比較[，M（P25，P75）]

表4 兩組預(yù)后指標(biāo)比較[，n（%）]

表4 兩組預(yù)后指標(biāo)比較[，n（%）]

3 討論

慢性阻塞性肺病長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是一種致殘性疾病，以不可逆氣流受限及肺功能下降為特點(diǎn)，其急性加重是以中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等參加的炎癥反應(yīng)為特征。嗜酸性炎癥是哮喘亞群中氣道炎癥的標(biāo)志，主要與過(guò)敏原及由T2 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，而由Th1/Th17 介導(dǎo)的氣道中性粒細(xì)胞炎癥免疫反應(yīng)通常與細(xì)菌定植有關(guān)，主要在COPD 患者氣道中可以觀察到[8，9]。約10%～40%的穩(wěn)定期COPD患者中存在氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥[10,11]，28%的急性加重者中存在以嗜酸性粒細(xì)胞為主的表型，且其嗜酸性細(xì)胞程度高于穩(wěn)定期[10]。痰嗜酸性粒細(xì)胞雖作嗜酸性氣道炎癥診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但價(jià)格較高且獲取及檢測(cè)均較復(fù)雜，因此血嗜酸性粒細(xì)胞和呼出氣一氧化氮（FENO）等簡(jiǎn)便易測(cè)的方法日益受到重視[12]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組年齡、性別、COPD 病程、吸煙史、CAT 評(píng)分、BMI、合并癥、FEV1/FVC、FEV1%比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；陽(yáng)性組FENO值高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且相關(guān)性分析顯示，EOS%與FENO 存在正相關(guān)（r=0.183，P=0.031），表明FENO 可以作為鑒別嗜酸性炎癥的良好標(biāo)志物，與Tang B 等[13]研究結(jié)果相同，據(jù)此可推斷在血嗜酸性粒細(xì)胞及FENO 值均較高的情況下，加強(qiáng)激素治療可能效果更佳，在判斷AECOPD 患者氣道炎癥方面血嗜酸性粒細(xì)胞與FENO 可相互補(bǔ)充，在預(yù)測(cè)病情變化及糖皮質(zhì)激素治療等方面有一定參考價(jià)值。同樣，嗜酸性粒炎癥被認(rèn)為是未來(lái)COPD 急性加重及預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組1 年內(nèi)加重次數(shù)及病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；陽(yáng)性組住院時(shí)間短于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示嗜酸性粒細(xì)胞在預(yù)測(cè)住院時(shí)間及判斷預(yù)后方面有一定的價(jià)值，與Greulich T 等[16]研究結(jié)論一致。但也有研究認(rèn)為[17]，嗜酸性粒細(xì)胞較高患者發(fā)生急性加重風(fēng)險(xiǎn)程度明顯升高，其發(fā)生急性加重的次數(shù)要多于嗜酸性粒細(xì)胞較低的患者，其造成研究結(jié)果差異可能與樣本量、病情嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間長(zhǎng)短、家庭經(jīng)濟(jì)水平等因素有關(guān)。

吸入及口服糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是減少外周血和組織嗜酸性粒細(xì)胞的首選藥物，是哮喘治療中重要的抗炎步驟[18]。在一項(xiàng)中至重度COPD 患者的大型薈萃分析中[19]，與非糖皮質(zhì)激素/糖皮質(zhì)激素停藥組相比，接受糖皮質(zhì)激素治療、EOS%＞2%的COPD 加重率降低了17%。很多AECOPD 患者使用糖皮質(zhì)激素治療后癥狀明顯改善，可能與氣道嗜酸性炎癥有關(guān)。在本研究中所有患者均接受了糖皮質(zhì)激素和抗生素的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組住院期間在糖皮質(zhì)激素使用總天數(shù)、霧化吸入激素天數(shù)及霧化激素累積劑量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但陽(yáng)性組靜脈激素使用天數(shù)及靜脈激素累積劑量低于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）表明嗜酸性粒細(xì)胞較高的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)更好，這類(lèi)患者恢復(fù)時(shí)間更快、住院時(shí)間更短。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)AECOPD 患者的血嗜酸性粒細(xì)胞直接使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的研究發(fā)現(xiàn)[20]，EOS%≥2%患者使用糖皮質(zhì)激素治療效果更好，顯著地降低了治療失敗率，提示血嗜酸性粒細(xì)胞作為生物標(biāo)志物可為AECOPD 的糖皮質(zhì)激素個(gè)體化治療提供相關(guān)依據(jù)。慢性阻塞性肺病的急性加重常與細(xì)菌感染有關(guān)，CRP、PCT 均為重要的炎癥標(biāo)志物，在許多比較血清CRP 和PCT 的研究中發(fā)現(xiàn)，CRP在細(xì)菌、病毒和自身免疫性疾病中升高，而PCT 在細(xì)菌感染中普遍升高，因此在判斷非特異性感染方面CRP 具有敏感性和特異性[21]，但在指導(dǎo)AECOPD患者抗生素的治療上PCT 更有優(yōu)勢(shì)性[22]，可減少抗生素的濫用。WBC、CRP、PCT 雖均可作為感染的炎癥標(biāo)志物，但CRP 和PCT 價(jià)格昂貴，在基層醫(yī)院很難執(zhí)行，血嗜酸性粒細(xì)胞容易獲得且價(jià)格便宜。已有研究證明[7]，嗜酸性粒細(xì)胞與細(xì)菌感染相關(guān)，當(dāng)血嗜酸性粒細(xì)胞低于2%時(shí)可以作為細(xì)菌感染的潛在指標(biāo)，可以作為AECOPD 中抗生素使用的參考。本研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)性組WBC、CRP、PCT 均低于陰性組（P＜0.05），說(shuō)明當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞較低時(shí)患者可能更易感染，且感染更重，這類(lèi)患者可能需要加強(qiáng)抗生素的抗感染治療。

綜上所述，血嗜酸性粒細(xì)胞可作為一種生物標(biāo)志物，與PCT、FENO 等指標(biāo)聯(lián)合在判斷AECOPD 患者病情及氣道炎癥變化、指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素及抗生素治療、評(píng)估預(yù)后等方面具有重要的臨床參考價(jià)值。但因本研究為單中心回顧性研究，納入樣本量太小，仍需要多中心、大樣本前瞻性研究來(lái)分析。