葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間作為血糖管理指標(biāo)的研究進(jìn)展

任彩琴?馮亞莉?劉佼?何繼瑞

【摘要】 在糖尿病患者的管理中，血糖監(jiān)測是了解血糖控制情況的根本，血糖水平則是評估治療個體反應(yīng)及安全性的關(guān)鍵。血糖監(jiān)測技術(shù)在不斷發(fā)展，用于評價血糖管理效果的指標(biāo)也逐漸增多。葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間是新興血糖評價指標(biāo)，因其可為臨床醫(yī)師及患者提供更多有關(guān)血糖管理方面的信息而備受關(guān)注。目前，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間與糖尿病并發(fā)癥及其他血糖管理指標(biāo)相關(guān)性方面的探討相對較多，因此，該文擬對相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 目標(biāo)范圍內(nèi)時間;糖尿病;血糖管理指標(biāo)

Research progress on time in glucose target range as an indicator of blood glucose management Ren Caiqin， Feng Yali， Liu Jiao， He Jirui. Department of Geriatric， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author， He Jirui， E-mail： hjrlzys63@ 163. com

【Summary】 In the management of patients with diabetes mellitus， blood glucose monitoring is the basis for understanding blood glucose control. The blood glucose level is the key to evaluating individual response and safety of treatment. Blood glucose monitoring technology is constantly developing， and the indicators used to evaluate blood glucose management are becoming more diverse. The time in the glucose target range （time-in-range， TIR）， as an emerging evaluation index for blood glucose， has attracted widespread attention since it can provide clinicians and patients with more insights on blood glucose management. At present， the correlation between TIR， and diabetes mellitus-induced complications and other blood glucose management indicators has been extensively studied. Therefore， research progress on the TIR as a blood evaluation indicator was reviewed in this article.

【Key words】 Time-in-range;Diabetes mellitus;Blood glucose management

糖尿病是一種復(fù)雜的慢性代謝性疾病，已成為世界范圍內(nèi)常見的公共衛(wèi)生問題之一[1]。我國糖尿病患病率高達(dá)10.9%，是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家[2]。糖尿病并發(fā)癥可累及機(jī)體各個系統(tǒng)，嚴(yán)重影響該病患者的生活質(zhì)量，造成巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著醫(yī)學(xué)界對糖尿病人群個體化、精細(xì)化管理的重視，以及血糖監(jiān)測技術(shù)的不斷進(jìn)步，可供臨床醫(yī)師及患者選擇的血糖監(jiān)測方法和評價指標(biāo)也有了突破性的進(jìn)展。有調(diào)查顯示，對1型糖尿病和使用胰島素的2型糖尿病患者來說，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）對日常生活的影響比GHbA1c更重要，TIR作為新興的血糖管理指標(biāo)，因其以簡單、直觀的方式呈現(xiàn)血糖水平而受到醫(yī)患越來越多的關(guān)注，被認(rèn)為有可能超越GHbA1c，成為評價治療效果與血糖控制情況的“潛力”指標(biāo)[3-4]。目前，針對TIR與糖尿病并發(fā)癥、其他血糖管理指標(biāo)相關(guān)性的探討相對較多，基于此，筆者將對TIR作為血糖管理指標(biāo)的臨床效用價值作一綜述。

一、TIR出現(xiàn)的背景

在糖尿病群體的管理中，血糖監(jiān)測是了解血糖水平的根本，也是評估治療的個體反應(yīng)及安全性的關(guān)鍵。目前，臨床上常用的權(quán)衡血糖水平的方法有檢測GHbA1c、自我血糖監(jiān)測（SMBG）及持續(xù)血糖監(jiān)測（CGM） [5]。GHbA1c通常反映機(jī)體過去8 ～ 12周的平均血糖水平，是一種重要的間接血糖管理指標(biāo)，臨床醫(yī)師常用GHbA1c來衡量治療的有效性，并預(yù)測糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。但GHbA1c會受到如貧血、血紅蛋白病、妊娠、尿毒癥、血液透析、乙醇和阿司匹林等因素的影響[4]。SMBG則反映即時血糖情況，對夜間血糖數(shù)據(jù)的獲取存在局限性。CGM通過監(jiān)測細(xì)胞間液的葡萄糖水平進(jìn)而監(jiān)測機(jī)體血糖情況，每1 ～ 5 min自動檢測1次葡萄糖數(shù)值，可連續(xù)監(jiān)測3 ～ 14 d，將患者連續(xù)、更豐富的血糖水平信息呈現(xiàn)給臨床醫(yī)師，由此而衍生的TIR使醫(yī)務(wù)工作者對GHbA1c以及SMBG無法覆蓋的血糖漂移程度、夜間血糖水平等有更詳細(xì)的了解[5]。

二、TIR的概念及監(jiān)測方法

葡萄糖目標(biāo)范圍時間涵蓋了TIR、高于目標(biāo)范圍時間（TAR）及低于目標(biāo)范圍時間（TBR）。2017年《CGM臨床應(yīng)用國際專家共識》推薦將TIR作為CGM標(biāo)準(zhǔn)報告的主要指標(biāo)之一，并對TAR和TBR進(jìn)行了等級的細(xì)化，這有助于臨床醫(yī)師作出更加精準(zhǔn)的判斷、及時應(yīng)對診治過程中出現(xiàn)的低血糖、高血糖事件[6]。其中，TIR指的是血糖水平落在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9 ～ 10.0 mmol/L）的時間或次數(shù)（SMBG監(jiān)測所得）占總監(jiān)測時間或次數(shù)的百分比[7]。對于糖尿病合并妊娠這一特殊糖尿病群體，依據(jù)該類患者血糖水平特點及相關(guān)研究所得的較為安全的血糖水平，將該類患者的血糖目標(biāo)設(shè)定為3.5 ～ 7.8 mmol/L [7-9]。對1型糖尿病和2型糖尿病患者而言，其血糖目標(biāo)上限值高于非糖尿病者血糖水平高值，與所建議的糖尿病患者餐后血糖峰值上限一致[10]。由此可見，TIR的血糖水平范圍是切合臨床的。2019年， 國際糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療大會（ATTD）對不同類型糖尿病患者的葡萄糖目標(biāo)范圍時間定義做出了建議（表1），但因不同患者健康狀況、對血糖的耐受程度等存在差異，不同患者的個體化管理也是不容忽視的[7]。隨后，2020年美國糖尿病學(xué)會（ADA）也推薦將TIR作為糖尿病患者血糖管理的指標(biāo)[10]。

在糖尿病控制和并發(fā)癥實驗中，7點SMBG曲線與TIR的分析證實了SMBG是獲取TIR的可行方式[11]。SMBG計算TIR的檢測頻次至少為7次（3餐前后+睡前） [12]。SMBG價格相對低廉、操作簡單，仍是臨床廣泛使用的血糖監(jiān)測方法，但目前針對由SMBG獲取TIR方面的研究仍較少。CGM數(shù)據(jù)覆蓋更為全面，有研究者發(fā)現(xiàn)CGM 10 ～ 14 d的數(shù)據(jù)可以很好地反映近3個月的血糖水平，并建議使用最少10 d（或14 d的70%）數(shù)據(jù)，以計算更準(zhǔn)確的TIR，因此CGM被認(rèn)為是計算TIR的最佳工具[3， 12-13]。

三、TIR作為臨床試驗終點有效性的探究

1. TIR與糖尿病血管并發(fā)癥

國內(nèi)一項臨床研究顯示，由CGM數(shù)據(jù)獲取的TIR，與各階段糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）顯著相關(guān)[14]。隨后，該研究團(tuán)隊還探討了CGM所得的TIR與糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）的相關(guān)性，得出TIR每增加10%，CIMT異常風(fēng)險降低6.4%，且無論微血管并發(fā)癥的狀況如何，TIR與CIMT的關(guān)系仍顯著相關(guān)[15]。有研究表明，下肢動脈病變越嚴(yán)重者，頸動脈病變等級越高，且兩者均與心腦血管疾病的發(fā)生相關(guān)，此結(jié)果也為TIR預(yù)判心腦血管疾病的發(fā)生提供線索[16]。Beck等[11]使用SMBG方式監(jiān)測7點血糖，通過隨訪評估，發(fā)現(xiàn)TIR每降低10%，DR進(jìn)展的危險率增加64%，微量蛋白尿進(jìn)展的危險率增加40%?？梢?，不論是由CGM還是SMBG獲得的TIR，均與糖尿病血管并發(fā)癥相關(guān)。

2. TIR與神經(jīng)病變的相關(guān)性

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，其繼發(fā)并發(fā)癥可嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。一項對TIR與心血管自主神經(jīng)病變（CAN）關(guān)系的研究顯示，CAN越嚴(yán)重者TIR越低，且兩者相關(guān)性獨立于GHbA1c及血糖變異性（GV）[17]。既往探討GV與糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）關(guān)系的研究表明，GV可破壞周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)，并誘導(dǎo)中樞神經(jīng)病變[18]。近期有研究顯示，TIR每降低10%，發(fā)生DPN的風(fēng)險增加25%，這表明了改善血糖在預(yù)防DPN中的重要性[19]。目前，對TIR與腦神經(jīng)病變、急性疼痛性神經(jīng)病變關(guān)系的研究尚未見報道。

3. TIR與糖尿病合并妊娠

針對TIR與糖尿病合并妊娠的報道目前仍較少。有研究表明與SMBG相比，實時動態(tài)血糖監(jiān)測（rt CGM）使用者在妊娠中晚期，TIR增長5% ～ 7%，發(fā)生大胎齡兒及不良新生兒結(jié)局（肩難產(chǎn)、新生兒低血糖、入院24 h內(nèi)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)中心）的概率將減半[8]。Kristensen等[20]對1型糖尿病合并妊娠者的研究也印證了上述觀點，并表示糖尿病合并妊娠者使用CGM，前3個月的血糖水平改善最為理想，TIR漲幅約為15%，且TBR減少程度最大，而孕中期及孕晚期改善較弱?？梢?，用TIR來評估糖尿病合并妊娠者血糖水平及新生兒結(jié)局是可行的。

4. TIR與重癥患者預(yù)后

關(guān)于TIR與重癥患者預(yù)后的關(guān)系也是值得我們關(guān)注的。有研究顯示，無論患者是否患有糖尿病，TIR > 80%與危重患者病死率降低獨立相關(guān)[21]。一項針對心臟手術(shù)術(shù)后患者的研究顯示，無論是否患有糖尿病，TIR（6.0 ～ 8.1 mmol/L） < 80%的個體，傷口感染率、機(jī)械通氣時間、ICU住院時間顯著差于TIR > 80%者[22]。上述研究均設(shè)立了非糖尿病患者為對照組，還設(shè)定了較目前定義的TIR更窄的血糖區(qū)間及更高的目標(biāo)時間范圍，因此，我們認(rèn)為可以通過了解TIR與危重癥患者有創(chuàng)治療的關(guān)系，預(yù)測危重患者預(yù)后、盡早權(quán)衡并完善治療。

綜上所述，TIR與微血管、大血管及神經(jīng)病變等并發(fā)癥的相關(guān)性，均體現(xiàn)了其作為臨床實驗終點的效用價值，也為TIR對糖尿病遠(yuǎn)期并發(fā)癥（包括腦血管疾病）、危重患者預(yù)后預(yù)測價值的更深入剖析提供了證據(jù)基礎(chǔ)。有研究者指出rt CGM和8點SMBG所得的TIR具有可比性，分別為49%和50%，而另一項研究卻表示間歇CGM和rt CGM獲取的TIR存在顯著差異[23-24]?？梢姡眉榷ǖ腡IR標(biāo)準(zhǔn)去衡量不同監(jiān)測手段所得的TIR，可能具有相應(yīng)的局限性，但將不同監(jiān)測方式所得的TIR進(jìn)行協(xié)調(diào)、對每種監(jiān)測手段均設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)化的TIR均具有很大的挑戰(zhàn)性。

四、TIR與其他血糖評價指標(biāo)的相關(guān)性

有研究表明，TIR和TAR與GHbA1c有很強(qiáng)的相關(guān)性，另有研究者通過分析不同葡萄糖分布模型，得出當(dāng)平均血糖在6.7 ～ 11.1 mmol/L時，TIR對平均血糖及GHbA1c具有可預(yù)測性，且?guī)缀醭示€性理論關(guān)系[25-26]。常規(guī)血糖測量方法獲得的TIR為50%，所對應(yīng)的GHbA1c值為8.0%，70%的TIR與7.0%的GHbA1c相當(dāng)[27]。雖然不同的研究所得的TIR與GHbA1c的相關(guān)性存在一定差異，但CGM所得65% ～ 70%的TIR與7.0%的GHbA1c水平相當(dāng)這一觀點卻基本一致。有研究顯示，10%的TIR變化，相當(dāng)于GHbA1c變化0.8% （9 mmol/L）[27]。而TIR不能有效估計TBR的結(jié)論對我們在臨床實踐過程中是否需要結(jié)合2個或多個指標(biāo)，結(jié)合哪些指標(biāo)更有助于全面了解血糖水平奠定了研究基礎(chǔ)[27]。上述論點均為TIR的臨床使用、科研進(jìn)展提供了有力證據(jù)，但TIR與其他血糖管理指標(biāo)更確切的關(guān)系，可能受影響因素較多，還需要我們不斷探索，為更加全面地了解血糖水平提供更多思路。

五、TIR在臨床應(yīng)用中的限制性及影響因素

國外一項研究顯示，與正?；蚋呤杖肴巳罕容^，低收入人群CGM的使用率更低，該研究團(tuán)隊倡導(dǎo)將CGM的醫(yī)療支持?jǐn)U大到低收入人群[28]。目前，糖尿病患者主要的血糖監(jiān)測方式仍然為SMBG，這可能與CGM價格相對昂貴、醫(yī)保納入范圍、較高的管理技能、患者接受程度等相關(guān)，這也間接反映出TIR在臨床工作中的受重視程度仍需提高。血糖監(jiān)測方法不同以及CGM的類型、工廠校準(zhǔn)、用戶校準(zhǔn)、評估程序、異物反應(yīng)、佩戴時間和醫(yī)患執(zhí)行能力等，均為影響TIR結(jié)果準(zhǔn)確性的因素[23-24， 29-30]。

六、總結(jié)與展望

綜上所述，TIR在臨床診療過程中對糖尿病患者并發(fā)癥、重癥患者預(yù)后的預(yù)測，以及與其他血糖管理指標(biāo)的關(guān)系均反映了其在糖尿病患者管理中的效用價值，在眾多血糖評價指標(biāo)中，TIR以更直觀、更簡單的方式呈現(xiàn)血糖水平，更易于被患者理解。隨著對CGM指標(biāo)和動態(tài)葡萄糖圖譜報告的標(biāo)準(zhǔn)化執(zhí)行、不同血糖評價指標(biāo)的結(jié)合以及用更清晰的可視化方式呈現(xiàn)血糖水平，TIR在臨床診療中的價值可能會獲得更多的肯定[7-8]。在未來，我們?nèi)孕枰粩嗵接憣BMG如何更大程度地模擬TIR所需的數(shù)據(jù)、CGM系統(tǒng)傳感器與機(jī)體免疫反應(yīng)、TIR效益成本、不同評價指標(biāo)協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化等方面的問題，TIR與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性及其對患者治療的指導(dǎo)意義還需要大量前瞻性研究去闡明，TIR在糖尿病患者個體化、精細(xì)化管理中的更高價值值得期待。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-10-13）

（本文編輯：洪悅民）