氯吡格雷聯(lián)合注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病的臨床療效及其安全性

夏瑩，賈磊

冠心病多由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所致，患者心肌組織可出現(xiàn)缺血缺氧性壞死，誘發(fā)心前區(qū)疼痛、胸悶、氣短等癥狀，若不及時(shí)治療，可逐漸發(fā)展為急性心肌梗死，威脅生命安全［1］。目前，藥物因具有方便、安全等特點(diǎn)，仍是臨床治療本病的重要手段。氯吡格雷屬于常用抗血小板藥物，可有效抑制血小板活性，降低血液黏稠度，以阻止血栓形成，從而改善機(jī)體血液循環(huán)，增加心肌血液灌注量，減輕心肌損傷［2］。中西醫(yī)結(jié)合治療近年來(lái)成為臨床用藥趨勢(shì)，兩者聯(lián)合可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，進(jìn)一步增強(qiáng)冠心病治療效果。注射用丹參多酚酸鹽是中藥丹參內(nèi)提取而出的活性物質(zhì)，具有活血化瘀、涼血消癰之效，可明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈內(nèi)血液流量，以恢復(fù)心肌組織供血，并可加快缺血或血液再灌注時(shí)氧自由基清除，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，改善機(jī)體微循環(huán)，穩(wěn)定病情進(jìn)展［3］。本研究旨在探討氯吡格雷聯(lián)合注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病的臨床療效及其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2018 年7 月—2020 年7 月收治的冠心病患者86 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《內(nèi)科學(xué)》［4］中冠心病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］中氣虛血瘀證，主癥：胸悶胸痛，氣短，心悸，乏力；次癥：面色晦暗，唇甲暗紫，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉弱或細(xì)澀；（3）存在至少1 支冠狀動(dòng)脈或分支腔狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心肌梗死；（2）精神障礙；（3）肝腎功能損傷；（4）對(duì)本研究用藥過(guò)敏；（5）伴有惡性腫瘤。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，各43 例。對(duì)照組中男25 例，女18 例；年齡43～75 歲，平均（60.4±5.1）歲；體質(zhì)指數(shù)20～27 kg/m2，平均（24.68±1.03）kg/m2；病程4～10 年，平均（7.36±1.12）年；合并癥：高血壓19 例，高脂血癥14 例，糖尿病10 例；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)：Ⅱ級(jí)15 例，Ⅲ級(jí)21 例，Ⅳ級(jí)7 例。觀察組中男23 例，女20 例；年齡43～77 歲，平均（60.4±5.2）歲；體質(zhì)指數(shù)20～27 kg/m2，平均（24.72±1.05）kg/m2；病程4～10 年，平均（7.39±1.15）年；合并癥：高血壓20 例，高脂血癥13 例，糖尿病10 例；NYHA 心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)14 例，Ⅲ級(jí)21 例，Ⅳ級(jí)8 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 2 組均接受強(qiáng)心、擴(kuò)張血管、降壓等基礎(chǔ)治療，若心絞痛發(fā)作舌下含服硝酸甘油。對(duì)照組給予氯吡格雷（樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116）75 mg/次，口服，1 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050249）治療，于250 ml 0.9%氯化鈉溶液內(nèi)加入200 mg 注射用丹參多酚酸鹽靜脈滴注，1 次/d。2 組均連續(xù)治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組治療前后血清腦鈉肽（BNP）水平及6 min 步行距離。采集2 組空腹血3 ml，離心處理后，以全自動(dòng)分析儀測(cè)定BNP 水平，記錄2 組6 min 內(nèi)步行距離。（2）比較2 組治療前后心功能指標(biāo)，采用心臟彩超測(cè)定2 組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。（3）比較2 組治療前后血管內(nèi)皮功能：采集2 組空腹血3 ml，離心處理后，以全自動(dòng)分析儀測(cè)定2 組一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（ET-1）水平。（4）比較2 組治療前后心肌纖維化指標(biāo)，采集2 組空腹血3 ml，離心處理后，采用放射免疫法測(cè)定透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）水平，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）水平。（5）觀察2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、腹痛等。

2 結(jié)果

2.1 BNP 水平及6 min 步行距離 治療前2 組BNP 水平及6 min 步行距離比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組BNP 水平低于對(duì)照組，6 min 步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組治療前后BNP 水平及6 min 步行距離比較（）

2.2 心功能指標(biāo) 治療前2 組LVEF、LVEDD、LVESD 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組LVEF 高于對(duì)照組，LVEDD、LVESD低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后心功能指標(biāo)比較（）

2.3 血管內(nèi)皮功能 治療前2 組NO、ET-1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組NO 水平高于對(duì)照組，ET-1 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后血管內(nèi)皮功能比較（）

2.4 心肌纖維化指標(biāo) 治療前2 組HA、PC Ⅲ、CTGF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組HA、PC Ⅲ、CTGF 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2 組治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較（）

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)惡心1 例、腹痛2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%（3/43）。觀察組出現(xiàn)惡心1 例、腹痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%（2/43）。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0，P=1.000）。

3 討論

冠心病發(fā)病復(fù)雜，動(dòng)脈粥樣硬化是發(fā)病重要基礎(chǔ)，受高血壓、糖尿病、肥胖、高血脂等多種因素影響，機(jī)體血液黏度會(huì)逐漸升高，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血小板活化，從而加快粥樣斑塊形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［6-7］。而動(dòng)脈血流量減少后，會(huì)改變線粒體膜電位及細(xì)胞內(nèi)滲透壓，促使興奮性氨基酸毒性增加，并分泌大量氧自由基，損傷心肌組織，降低心功能。目前，臨床治療本病多以抗血小板為主。氯吡格雷屬于常用抗血小板藥物，可選擇性抑制血小板受體結(jié)合二磷酸腺苷，干擾血小板聚集過(guò)程，且該作用不可逆，利于減少血栓形成［8-9］。氯吡格雷還具有一定穩(wěn)定斑塊作用，可減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)細(xì)胞生成，但該藥單用易出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象，降低抗血小板效果，患者心功能恢復(fù)緩慢。

中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“胸痹”等范疇，認(rèn)為本病基礎(chǔ)為心血瘀阻，以致機(jī)體運(yùn)行不暢、經(jīng)脈阻滯，造成血流不通、瘀阻心脈，故而臨床治療應(yīng)以活血化瘀、行氣止痛為主。BNP 是反映冠心病病情的重要指標(biāo)，當(dāng)心室負(fù)荷和室壁張力發(fā)生改變時(shí)，可刺激BNP 大量分泌入血，提示病情加重。NO與ET-1 可反映血管內(nèi)皮功能，前者具有擴(kuò)張動(dòng)脈、抗血小板活化等作用，后者可介導(dǎo)血管收縮，加速動(dòng)脈粥樣硬化形成，兩者正常情況下呈動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷后，NO 水平降低，ET-1 水平升高［10］。HA、PC Ⅲ、CTGF 是反映心肌纖維化的重要指標(biāo)，當(dāng)心肌損傷嚴(yán)重時(shí)，可加快心肌纖維化進(jìn)展，促使體內(nèi)HA、PC Ⅲ、CTGF 水平升高［11-12］。

注射用丹參多酚酸鹽是丹參內(nèi)提取而出的水溶性物質(zhì)，其可抑制血小板聚集，減少膠原誘導(dǎo)的血小板5-羥色胺釋放，以降低血液黏度，改善機(jī)體血液循環(huán)，并能擴(kuò)張血管，加快缺血部位側(cè)支循環(huán)建立，從而快速恢復(fù)缺血區(qū)域血流灌注，保護(hù)心肌細(xì)胞，促進(jìn)受損細(xì)胞修復(fù)［13-14］。注射用丹參多酚酸鹽還可阻止脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，提高氧自由基清除能力，以減輕心肌組織氧化應(yīng)激損傷，且該藥可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少內(nèi)皮素合成，改善血管內(nèi)皮功能，減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展?，F(xiàn)代藥理研究顯示，丹參多酚酸鹽具有抗凝、抑制血小板活性、清除自由基、促進(jìn)血管新生等多種作用，可從多途徑和多機(jī)制下減輕心肌組織損傷，促進(jìn)心功能恢復(fù)［14］。與西藥聯(lián)合后可協(xié)同增效，進(jìn)一步加快心肌供血恢復(fù)，以延緩心肌細(xì)胞損傷，阻止病情惡化。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組BNP 水平低于對(duì)照組，6 min 步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，LVEF 高于對(duì)照組，LVEDD、LVESD 低于對(duì)照組，NO 水平高于對(duì)照組，ET-1 水平、HA、PC Ⅲ、CTGF 水平低于對(duì)照組，且2 組不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)差異，表明氯吡格雷聯(lián)合注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病的臨床療效確切，可降低血清內(nèi)BNP 水平，改善血管內(nèi)皮功能，抑制心肌纖維化進(jìn)展，促進(jìn)心功能恢復(fù)，且安全性較高，利于穩(wěn)定病情進(jìn)展，值得臨床推廣應(yīng)用。