重樓皂苷抗腫瘤研究進(jìn)展

郭璇熙 曲立文

大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院 遼寧 大連 116622

中國(guó)是癌癥大國(guó)，發(fā)病率在世界居于中等水平，肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、結(jié)直腸癌等發(fā)病率較高，[1]雖然手術(shù)在目前仍是治愈癌癥的最主要的方法，但在手術(shù)后要配合一定的放療和化療。放療與化療會(huì)使患者在治療過程中產(chǎn)生痛苦等一系列副作用并且腫瘤異質(zhì)性等因素會(huì)嚴(yán)重危害腫瘤治療效果。但中藥的治療方法溫和可以貫穿始終，在提高身體免疫力，抵抗力方面對(duì)患者大有裨益。

重樓為百合科植物云南重樓或七葉一枝花的干燥根莖，是“淳六味”品種之一，主要分布于我國(guó)云南、四川、貴州[2]等地區(qū)，近些年來，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)χ貥茄芯堪l(fā)現(xiàn)，重樓的提取物皂苷具有抗腫瘤、抗感染、止血、抗血管生成、臟器保護(hù)、抗骨質(zhì)疏松、抗氧化等多種藥理作用，其中抗腫瘤作用機(jī)制得到了最廣泛深入的研究[3]。目前重樓的提取物起到主要作用的有重樓總皂苷、重樓皂苷Ⅰ、重樓皂苷Ⅵ、重樓皂苷Ⅶ、重樓皂苷D等，本文將根據(jù)重樓皂苷不同分類對(duì)目前腫瘤的有效作用效果進(jìn)行綜述。

一、重樓總皂苷

重樓總皂苷是癌癥治療的主要有效物質(zhì)[4]在多種癌癥的遷移侵襲、抑制、凋亡等途徑和提高癌細(xì)胞放射敏感性有明顯的作用。

目前有研究[5]發(fā)現(xiàn)重樓總皂苷能夠明顯降低LiCl誘導(dǎo)的MKN-45細(xì)胞中MMP-9的表達(dá)水平，下調(diào)VEGF、COX-2 mRNA和蛋白水平；上調(diào)LiCl作用位點(diǎn)GSK-3βmRNA和蛋白表達(dá)水平來達(dá)到抑制胃癌細(xì)胞遷移和侵襲的目的。同樣發(fā)現(xiàn)在胃癌MKN-45細(xì)胞重樓總皂苷可以上調(diào)中的caspase-3、caspase-8蛋白和Fas，F(xiàn)asL蛋白表達(dá)明顯增高的表達(dá)來引起胃癌細(xì)胞的凋亡使得胃癌細(xì)胞大部分停止在s期[6]，在肺癌細(xì)胞A549中可以促進(jìn)Caspase-3的表達(dá)，并且下調(diào)Bcl-2的表達(dá)相關(guān)來明顯誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[7]，并且隨藥物濃度提高肺癌細(xì)胞A549明顯停滯在s期[8]。在配合放療治療過程中，重樓總皂苷可以提高對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞放射敏感性，呈濃度依賴性明顯抑制肝癌細(xì)胞的增殖。

二、重樓皂苷Ⅰ

重樓皂苷Ⅰ是重樓提取物之一的小分子單體，經(jīng)研究表明主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)行抗腫瘤治療，還可以針對(duì)某些癌細(xì)胞增加體外放射敏感程度。

大量文獻(xiàn)表明重樓皂苷Ⅰ主要以引起與細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白上調(diào)或者下調(diào)來誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡且呈濃度依賴性，主要有結(jié)腸癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、宮頸癌、肝癌等[9][10][11][12]。其中結(jié)腸癌HCT116[9]和乳腺癌 MCF-7[10]通過對(duì)Bcl-2和Bax蛋白的下調(diào)和caspase-3蛋白的下調(diào)使得凋亡抑制了細(xì)胞生長(zhǎng)。對(duì)于人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721，不僅重樓皂苷Ⅰ對(duì)凋亡蛋白家族有作用效果還可以下調(diào)調(diào)控細(xì)胞周期的Cyclin D1和Cyclin E來起到使細(xì)胞周期阻滯在G0/G1的作用[12]。而且，對(duì)于一些癌細(xì)胞，重樓皂苷Ⅰ可以直接作用于線粒體來開啟細(xì)胞凋亡的通路而不是完全依賴凋亡蛋白家族.有研究發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ可直接引導(dǎo)線粒體的碎裂[13]，重樓皂苷Ⅰ在誘導(dǎo)肺癌NCI-H661細(xì)胞凋亡時(shí)并沒有完全依賴于caspase家族，并且發(fā)現(xiàn)熒光標(biāo)記的線粒體隨濃度增高而逐漸減少。有研究表明[14][15]，在放療、化療的治療中配合重樓皂苷Ⅰ可以明顯提高肺癌和胰腺癌的放射敏感性，調(diào)節(jié)凋亡蛋白或者凋亡抑制因子細(xì)胞周期引起G2/M期阻滯來增敏。在肝癌HepG2細(xì)胞中，重樓皂苷Ⅰ可以通過免疫途徑，通過上調(diào)TNF-α起到抗腫瘤的作用[16]。

三、重樓皂苷Ⅵ

重樓皂苷Ⅵ目前主要通過ROS引起某條信號(hào)通路從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17][18][19]，也可抑制癌細(xì)胞遷移和侵襲達(dá)到抗腫瘤的目的。

對(duì)于肝癌HepaRG細(xì)胞[19]，重樓皂苷Ⅵ可以促進(jìn)活性氧的含量，引起線粒體膜電位去極化使得細(xì)胞阻滯在s期，還可誘導(dǎo)細(xì)胞色素c釋放并激活Fas、caspase-3、caspase-8、caspase-9和PARP蛋白引起細(xì)胞凋亡。

對(duì)于結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116、HT-29[20]，重樓皂苷Ⅵ通過控制E-cadherin表達(dá)增多和N-cadherin的表達(dá)降低，從而有效抑制EMT的發(fā)生進(jìn)而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。

四、重樓皂苷Ⅶ

在目前研究中，重樓皂苷Ⅶ不僅與其他提取物一樣可以通過凋亡蛋白引起癌細(xì)胞凋亡還可以促進(jìn)斷裂耐藥腫瘤細(xì)胞DNA從而抑制腫瘤起到抗腫瘤的作用[21]。

重樓皂苷Ⅶ一般與其他物質(zhì)共同作用，可以提高抗腫瘤的目的。重樓皂苷Ⅶ與順鉑以適當(dāng)比例相配可以通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑是caspase-3基因的表達(dá)上調(diào)從而顯著提高卵巢癌細(xì)胞凋亡率[22]。重樓皂苷Ⅶ與二氧化硅納米復(fù)合體通過下調(diào)Bal-2蛋白，上調(diào)caspase-3蛋白來激活細(xì)胞凋亡途徑且隨濃度升高耐藥的卵巢癌細(xì)胞早期凋亡百分比也逐漸增高[23]。

五、重樓皂苷D

重樓皂苷D是重樓體外抗腫瘤作用較好的活性物質(zhì)[24][25]，具有良好的誘導(dǎo)耐藥癌細(xì)胞凋亡作用，還可以提高其他藥物作用效果更好的達(dá)到抗腫瘤目的。

具有多藥耐藥的R-HepG2細(xì)胞中，樓皂苷D可以使線粒體更加腫脹并更深入使線粒體膜去極化[26]，釋放更多凋亡誘導(dǎo)因子或者產(chǎn)生H2O2，釋放細(xì)胞色素c和凋亡誘導(dǎo)因子[27]從而引導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。

有研究發(fā)現(xiàn)[28]，重樓皂苷D不僅可以抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)還可以配合現(xiàn)有的順鉑藥物進(jìn)一步提高藥物活性有效阻滯卵巢癌的生長(zhǎng)。

重樓皂苷 作用 腫瘤重樓總皂苷 提高癌細(xì)胞放射敏感性 肝癌、肺癌、胃癌促進(jìn)細(xì)胞凋亡重樓皂苷Ⅰ 提高癌細(xì)胞放射敏感性 結(jié)腸癌、乳腺癌、促進(jìn)細(xì)胞凋亡 宮頸癌、肝癌重樓皂苷Ⅵ 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 肝癌、結(jié)腸癌重樓皂苷Ⅶ 提高現(xiàn)有抗癌藥物活性 卵巢癌逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性重樓皂苷D 提高現(xiàn)有抗癌藥物活性 肝癌、卵巢癌逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性

六、展望

目前對(duì)于重樓的化學(xué)成分研究發(fā)現(xiàn)，其主要的化學(xué)成分是皂苷類，且目前發(fā)現(xiàn)皂苷類成分有121種，研究也發(fā)現(xiàn)重樓皂苷對(duì)于多種腫瘤治療效果良好[29]。目前在臨床上不僅應(yīng)用于止血鎮(zhèn)痛，更多傾向于腫瘤治療。以往的腫瘤治療預(yù)后效果不是很好是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞能夠的快速增殖并容易獲得抗藥性成為耐藥癌細(xì)胞或者多藥耐藥癌細(xì)胞[30]。重樓皂苷的提取物不僅可以抑制癌細(xì)胞的增殖還可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性，幫助目前現(xiàn)有的腫瘤治療藥物發(fā)揮更好的作用。如今，腫瘤治療開始應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療，用中藥來緩解患者治療后的副作用，提高治療效果等。重樓皂苷極富有藥用價(jià)值，目前對(duì)于重樓皂苷抗腫瘤的研究越來越多，相信會(huì)發(fā)現(xiàn)重樓皂苷更多抗腫瘤作用。