培美曲塞與吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌近期療效比較

劉志華，夏明智

作者單位： 410013 長沙市，湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺科

乳腺癌是女性最常見的一種惡性腫瘤疾病，近年來隨著生活及工作壓力的不斷增加，該疾病發(fā)病率逐年增加，同時(shí)發(fā)病年齡也呈年輕化趨勢，這對女性生命健康造成巨大威脅[1]。乳腺癌患者早期并無典型癥狀，一旦確診多數(shù)患者常已處在癌癥晚期。而晚期乳腺癌患者的治療難度高，多是采取放化療、靶向和免疫治療的綜合治療方式殺滅腫瘤細(xì)胞，延緩腫瘤的增殖及擴(kuò)展速度，延長患者生存時(shí)間[2]。在晚期乳腺癌的化療治療過程中，鉑類化療藥物最常用，而在實(shí)際的化療治療中為了保證效果常將藥物聯(lián)合其他化療藥物治療，其中常見的藥物為培美曲塞、吉西他濱，不同聯(lián)合用藥方案在療效與安全性上存在差異。本研究比較培美曲塞、吉西他濱分別聯(lián)合順鉑用于晚期乳腺癌治療中的近期療效，旨在為相關(guān)人員提供一些有價(jià)值的參考借鑒，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年1月-2019年4月湖南省腫瘤醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者82例臨床資料，按照化療方案不同分為培美曲塞組和吉西他濱組各41例。培美曲塞組年齡28～72(52.10±1.42)歲；體質(zhì)量指數(shù)17～25(22.15±1.21)kg/m2；腫瘤分期TNM：Ⅲ期26例，Ⅳ期15例。吉西他濱組年齡30～71(51.94±1.26)歲；體質(zhì)量指數(shù)18～25(22.30±1.24)kg/m2；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期17例。2組年齡、體質(zhì)量及腫瘤分期等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均經(jīng)活檢穿刺病理組織學(xué)檢查確診為乳腺癌，且TNM分期均在Ⅲ期及以上[3]；(2)臨床資料完整，無認(rèn)知障礙，預(yù)期生存時(shí)間均>3個(gè)月；(3)患者或家屬均知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重肝腎功能損傷患者；(2)合并其他惡性腫瘤疾病者；(3)對研究所用化療藥物存在禁忌者；(4)中途失訪者。

1.3 治療方法 2組患者化療前均口服維生素B12與葉酸，在治療前1 d口服醋酸地塞米松片(浙江仙據(jù)制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33020822，規(guī)格：0.75 mg×100片)每次1片，每天2次。此外，在化療前予以水化及合理止吐。培美曲塞組：注射培美曲塞二鈉(Eli Lilly and Company生產(chǎn)，注冊證號H20140662，規(guī)格：500 mg)500 mg/m2第1天靜脈滴注10～15 min；注射用順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20023460，規(guī)格：10 mg)75 mg/m2混合生理鹽水500 ml第2天靜脈滴注。治療過程給予利尿、HT-3拮抗劑止吐。吉西他濱組：注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格：0.2 g)1 000 mg/m2第1天靜脈滴注；注射用順鉑75 mg/m2混合生理鹽水500 ml第2天靜脈滴注；注射用鹽酸吉西他濱800 mg/m2混合生理鹽水100 ml第8天靜脈滴注。2組患者均為21 d為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期，評估患者的近期療效。在治療期間觀察患者不良反應(yīng)，且指導(dǎo)患者飲食，禁食辛辣、油炸、生冷等刺激性食物，每次化療后出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理，患者可出院后告知相關(guān)注意事項(xiàng)。

1.4 觀察指標(biāo)及效果評定標(biāo)準(zhǔn) (1)2組患者的近期療效，評價(jià)方法采取世界衛(wèi)生組織(WHO)編制的改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解(CR)：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有目標(biāo)病灶完全消失，所有目標(biāo)結(jié)節(jié)須縮小至正常大小(短軸<10 mm)；部分緩解(PR)：所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%，目標(biāo)結(jié)節(jié)總和使用短徑，而所有其他目標(biāo)病灶的總和使用最長直徑；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶的直徑縮小程度未達(dá)PR，增加程度未達(dá)疾病進(jìn)展(PD)；PD：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)，此外必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm(出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶視作疾病進(jìn)展)?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)治療前后均抽取患者空腹靜脈血3 ml，離心分離血清，采取化學(xué)微粒子免疫系統(tǒng)檢查血清抗原125(CA125)及癌胚抗原(CEA)水平。(3)統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括粒細(xì)胞減少(Ⅰ～Ⅳ度)、血小板減少(Ⅰ～Ⅳ度)、惡心嘔吐(Ⅰ～Ⅳ度)、皮疹等。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 治療6個(gè)周期，培美曲塞組總有效率為82.93%，高于吉西他濱組的60.98%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.895，P=0.027)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后血清CA125、CEA水平比較 治療前，2組患者血清CA125、CEA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)周期后，2組血清CA125、CEA水平均較治療前降低，且培美曲塞組血清CA125、CEA水平低于吉西他濱組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清CA125、CEA水平比較

2.3 不良反應(yīng)比較 化療治療期間，培美曲塞組不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.63%，低于吉西他濱組的46.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.725，P=0.002)。見表3。

表3 2組患者化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

乳腺癌是一種嚴(yán)重威脅女性生命健康的惡性腫瘤疾病，主要是因乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生增殖失控并惡變。流行病學(xué)顯示，2018年全球女性癌癥中乳腺癌的發(fā)病率為24.2%，占據(jù)女性癌癥的首位，其中52.9%發(fā)生在發(fā)展中國家，從發(fā)病年齡來看，乳腺癌發(fā)病集中在30～50歲的女性[5]。雖然隨著新治療政策及診斷方法的普及，全球范圍內(nèi)的乳腺癌發(fā)病率逐漸下降，而在我國廣大農(nóng)村地區(qū)疾病病死率下降并不明顯。乳腺癌在早期并無典型癥狀，多數(shù)患者確診常處在乳腺癌晚期，針對晚期乳腺癌已經(jīng)無手術(shù)治愈的可能，因此化療治療已成為目前主要的治療方式，然而關(guān)于選擇何種安全有效的化療方案也是現(xiàn)階段困擾廣大腫瘤醫(yī)師的問題[6]。

在對晚期乳腺癌的化療治療中，順鉑是主要的治療藥物，該藥物對常見的腫瘤均顯示有滿意的療效，藥物作用機(jī)制：可同DNA結(jié)合引起交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA功能，抑制細(xì)胞有絲分裂[7]。而在順鉑使用的基礎(chǔ)上為提高療效，常聯(lián)合其他藥物一同干預(yù)。本次研究對晚期乳腺癌患者，分別使用培美曲塞聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，結(jié)果顯示在近期療效上培美曲塞組顯著高于吉西他濱組，提示培美曲塞聯(lián)合順鉑輔助晚期乳腺癌的效果更滿意。培美曲塞是新型的抗腫瘤藥物，可多靶點(diǎn)作用引起酶抑制，由于藥物的活性較強(qiáng)不易出現(xiàn)耐藥問題，藥物可借助還原型葉酸載體進(jìn)到細(xì)胞以合成聚谷氨酸鹽，抑制多種嘧啶及嘌呤的合成途徑[8-9]。而吉西他濱則是一種新胞嘧啶核苷衍生物，該藥物同阿糖胞苷一同進(jìn)入到機(jī)體可由脫氧胞嘧啶激酶活化，主要代謝產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)摻入DNA，可作用于G1/S期，這對多種實(shí)體瘤治療具有一定效果。然而吉西他濱雖然蛋白干預(yù)具備一定效果，但是同其他抗腫瘤藥物配伍時(shí)易引起骨髓抑制作用，使得患者耐受性降低，影響療效，相比之下培美曲塞同順鉑聯(lián)合無完全交叉耐藥，這也使得治療有效率提升[10]。研究結(jié)果顯示，2組治療后血清CA125、CEA水平均較治療前降低，但培美曲塞組降低更顯著。腫瘤組織會出現(xiàn)相應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物，其標(biāo)志物在血液及病變組織中存在，對患者血清腫瘤標(biāo)志物予以檢測能夠評估患者的實(shí)際病情，治療后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)降低提示培美曲塞聯(lián)合順鉑干預(yù)可起到提高療效的作用[11-12]。

本研究也對不同的聯(lián)合用藥方案干預(yù)晚期乳腺癌的不良反應(yīng)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示2組在6個(gè)周期化療中均出現(xiàn)不良反應(yīng)，培美曲塞組不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.63%，低于吉西他濱組的46.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療方案治療晚期乳腺癌的安全性高。薛英杰等[13]研究報(bào)道在非小細(xì)胞肺癌的治療中，采取吉西他濱與培美曲塞分別聯(lián)合順鉑治療的效果及安全性，結(jié)果顯示在用藥安全性方面，雖然2組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是使用曲美他嗪聯(lián)合順鉑的總發(fā)生率稍低于吉西他濱聯(lián)合順鉑，提示培美曲塞結(jié)合順鉑用于惡性腫瘤的化療治療中可在保證療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率，使患者更容易耐受治療，提升患者生活質(zhì)量。

綜上所述，針對晚期乳腺癌患者的治療，相較于吉西他濱，采取培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案近期療效可靠且不良反應(yīng)少，更容易使被患者所接受。但是因?yàn)楸敬窝芯看嬖跁r(shí)間短、樣本量少等不足，因此關(guān)于聯(lián)合用藥的遠(yuǎn)期療效與安全性有待進(jìn)一步探討，同時(shí)在用藥劑量方面如何控制以發(fā)揮最佳治療效果及最少不良反應(yīng)也需要做進(jìn)一步的研究。