FOLFOX輔助化療方案治療早期結(jié)腸癌的臨床效果及對(duì)T細(xì)胞亞群的影響

李雅鴻

作者單位： 412200 湖南省醴陵市，湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院消化內(nèi)科

結(jié)腸癌為臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及病死率。臨床報(bào)道指出，結(jié)腸癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要原因尚未明確，可能受自身生活環(huán)境、飲食習(xí)慣等多方面因素影響，如長(zhǎng)期高油脂、高蛋白、低纖維素的飲食習(xí)慣，也是間接增加患者結(jié)腸癌發(fā)生率的主要原因之一[1-2]?，F(xiàn)今臨床主張配合根治手術(shù)切除病灶組織治療結(jié)腸癌，以提高患者生存率。臨床研究表明，僅手術(shù)治療無(wú)法徹底清除患者組織或血液中的微小轉(zhuǎn)移灶，影響其預(yù)后的同時(shí)也會(huì)增加病灶再生率[3]。因此，結(jié)腸癌患者術(shù)后配合有效化療可有效提高其生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。FOLFOX輔助化療方案治療結(jié)腸癌，方案中的奧沙利鉑、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶等藥物可有效促使癌細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞株生長(zhǎng)，是改善患者預(yù)后的有效方案[4-5]。但臨床仍未有明確報(bào)道證實(shí)此類化療方案用于患者術(shù)后是否會(huì)影響其機(jī)體免疫功能。本研究觀察FOLFOX輔助化療方案治療早期結(jié)腸癌的臨床效果及對(duì)T細(xì)胞亞群的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月-2019年6月湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院收治的早期結(jié)腸癌患者86例，采用隨機(jī)抽簽法分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。觀察組男23例，女20例；年齡39～76(56.75±5.98)歲；病程2～7(3.84±0.65)個(gè)月。對(duì)照組男25例，女18例；年齡41～74(57.13±5.54)歲；病程2～8(3.75±0.78)個(gè)月。2組患者性別、年齡及病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均經(jīng)病理學(xué)檢查，符合早期結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)肝腎功能良好，均符合耐受化療標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)腸癌晚期；(2)未行根治性手術(shù)治療；(3)術(shù)后合并吻合口瘺、胰瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥；(4)對(duì)化療藥物存在禁忌證或過(guò)敏反應(yīng)；(5)合并心、肺、肝、腎或血液系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法 2組患者均予腹腔鏡根治術(shù)切除病灶組織。對(duì)照組術(shù)后予手術(shù)指標(biāo)檢測(cè)、定期復(fù)檢、抗生素治療等。觀察組術(shù)后予FOLFOX輔助化療方案：首先于患者鎖骨下深靜脈處進(jìn)行穿刺完成置管和建立靜脈通道，配合保肝、護(hù)胃、止吐等常規(guī)輔助治療措施，期間不實(shí)施任何免疫制劑，奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093487)85 mg/m2持續(xù)靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584)200 mg/m2靜脈注射，第1、2天；5-氟尿嘧啶(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627)400 mg/m2靜脈推注，后將藥物劑量調(diào)整為600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，第1、2天。每2～3周重復(fù)1次上述用藥流程，持續(xù)8～12個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較2組患者近期療效。(2)比較2組患者治療前、治療8～12個(gè)療程后T細(xì)胞亞群水平，檢測(cè)當(dāng)天清晨抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血2 ml，并進(jìn)行常規(guī)肝素抗凝、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，比較2組患者治療前、治療8～12個(gè)療程后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。(3)比較觀察組患者治療前、治療8～12個(gè)療程后體內(nèi)TS及P53基因產(chǎn)物表達(dá)情況，采用S-P免疫組化試劑盒(福建邁新公司生產(chǎn))及Santa Cruz生物公司生產(chǎn)的TS、P53抗體，嚴(yán)格參照檢測(cè)步驟評(píng)估患者TS及P53基因產(chǎn)物表達(dá)情況。TS、P53基因產(chǎn)物陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：光學(xué)顯微鏡下顯示細(xì)胞漿染色出現(xiàn)棕黃色沉著顆粒，且陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)不低于10%。上述操作均由2名病理檢驗(yàn)科專業(yè)醫(yī)師，先獨(dú)立計(jì)算細(xì)胞染色和判定結(jié)果，檢驗(yàn)結(jié)果未一致時(shí)再進(jìn)行討論和協(xié)商，最大程度保證患者診斷結(jié)果的精準(zhǔn)性。

1.5 近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：治療后，病灶組織超過(guò)1個(gè)月呈現(xiàn)完全消失現(xiàn)象；部分緩解(PR)：患者病灶組織超過(guò)1個(gè)月維持在縮小≥35%；穩(wěn)定(SD)：患者腫瘤病灶有所減小，但減小面積<35%；進(jìn)展(PD)：上述情況均未出現(xiàn)，患者有新病灶出現(xiàn)。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 治療8～12個(gè)療程后，觀察組患者總有效率為67.44%，高于對(duì)照組的41.86%(χ2=5.677，P=0.017)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后T細(xì)胞亞群水平比較 治療前，2組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8～12個(gè)療程后，觀察組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均低于治療前，且低于觀察組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較

2.3 觀察組患者治療前后TS、P53基因產(chǎn)物陽(yáng)性率比較 治療8～12個(gè)療程后，觀察組患者TS、P53基因產(chǎn)物陽(yáng)性率均低于治療前(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 觀察組患者治療前后TS、P53基因產(chǎn)物陽(yáng)性率比較 [例(%)]

3 討 論

隨著臨床醫(yī)學(xué)的大力發(fā)展，針對(duì)早期結(jié)腸癌患者，除實(shí)施腹腔鏡根治術(shù)切除主要病灶組織，臨床還倡導(dǎo)配合科學(xué)的輔助化療方案清除患者組織或血液中的微小轉(zhuǎn)移灶，為提高其治療效果、延長(zhǎng)生存質(zhì)量奠定良好基礎(chǔ)[6]。現(xiàn)今臨床上結(jié)腸癌晚期患者化療藥物種類繁多，且療效差異性大，故臨床上對(duì)于患者化療用藥選擇爭(zhēng)議較大。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，表明FOLFOX輔助化療方案治療早期結(jié)腸癌具有較高可行性。FOLFOX輔助化療方案包括奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣3種藥物，其中，奧沙利鉑為一種第3代鉑類抗癌藥，藥物作用于患者體內(nèi)時(shí)，與其DNA上的G點(diǎn)通過(guò)共價(jià)結(jié)合形成內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)，以損傷患者DNA并對(duì)其細(xì)胞復(fù)制起到抑制作用，從而達(dá)到促使患者體內(nèi)癌細(xì)胞凋亡的抗癌效果[7]。5-氟尿嘧啶是一種臨床常見(jiàn)抗嘧啶類藥物，作用于患者體內(nèi)時(shí)，通過(guò)其抗代謝藥物效果來(lái)阻斷胸苷酸的形成，是干擾患者DNA合成的有效藥物，且藥物具有較高安全性，患者持續(xù)進(jìn)行靜脈注射且用藥時(shí)間超過(guò)24 h，能有效降低其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。亞葉酸鈣在此用藥方案中起到一定輔助作用，可有效增強(qiáng)5-氟尿嘧啶及奧沙利鉑的藥物效果，對(duì)患者結(jié)腸癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)起到明顯的抑制效果。

臨床表明，結(jié)腸癌患者行根治術(shù)治療后機(jī)體免疫功能受手術(shù)刺激反應(yīng)影響有所下降，需及時(shí)予以有效措施穩(wěn)定患者細(xì)胞免疫功能指標(biāo)，對(duì)抑制其病灶組織發(fā)展和改善預(yù)后有積極影響。本研究中觀察組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+等T細(xì)胞亞群水平出現(xiàn)小幅度下降，但仍在可控范圍內(nèi)，表明此類方法對(duì)患者T淋巴細(xì)胞百分比影響較低。血清T細(xì)胞亞群水平直接決定患者腫瘤免疫功能，CD4+、CD8+兩大亞群決定細(xì)胞表面標(biāo)志及功能差異性。患者機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)紊亂時(shí)以其CD4+/CD8+異常作為臨床表現(xiàn)，因此臨床需及時(shí)重視患者此類指標(biāo)變動(dòng)，盡早考慮使用免疫增強(qiáng)劑提高患者免疫功能，避免其腫瘤短時(shí)間內(nèi)再?gòu)?fù)發(fā)和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，降低患者生存率[8]。

TS作為一種限速酶，經(jīng)胸苷酸合成，對(duì)人類DNA合成與修復(fù)、細(xì)胞增殖與分化會(huì)造成直接影響，腫瘤化療藥物作用于患者體內(nèi)時(shí)能起到很好的靶向性作用，如5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤等常見(jiàn)抗癌藥物。臨床藥理生物學(xué)指出，氟尿嘧啶藥物作用于患者體內(nèi)時(shí)通過(guò)活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FdUMP)，后替代TS形成復(fù)合物，再通過(guò)抑制TS阻止腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，以起到藥物抗癌效果，并具有藥物穩(wěn)定性高，不易解離的優(yōu)勢(shì)[9]。臨床表明，結(jié)腸癌患者TS陽(yáng)性表達(dá)若不能控制在合理范圍內(nèi)，會(huì)間接性提高其抗癌藥物耐藥性，不利于患者癌細(xì)胞控制。P53作為一種腫瘤抑制基因，若結(jié)腸癌患者出現(xiàn)抑癌基因轉(zhuǎn)變癌基因時(shí)，表示其P53已出現(xiàn)基因突變，且無(wú)法有效調(diào)控患者體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和DNA修復(fù)功能，并以蛋白水平異常升高作主要表現(xiàn)[10]。因此，臨床開(kāi)展腫瘤標(biāo)志物相關(guān)研究時(shí)，指出P53為一個(gè)研究方向。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后TS、P53基因產(chǎn)物陽(yáng)性率均較治療前下降，表明患者應(yīng)用FOLFOX輔助化療方案可通過(guò)TS、P53陽(yáng)性表達(dá)情況判斷藥物效果。輔助化療后，可結(jié)合其體內(nèi)TS、P53變化情況預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率、藥物耐藥反應(yīng)，再對(duì)化療方案進(jìn)行針對(duì)性調(diào)整，為提高患者生存質(zhì)量提供依據(jù)。

綜上所述，F(xiàn)OLFOX輔助化療方案治療早期結(jié)腸癌可有效提高臨床效果，降低TS、P53基因產(chǎn)物陽(yáng)性率，且對(duì)患者T細(xì)胞亞群的影響較小，值得臨床大力推廣。