異煙肼聯(lián)合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療耐多藥肺結(jié)核的療效

肖炎炎

作者單位： 423000 湖南省郴州市第二人民醫(yī)院

肺結(jié)核是一種常見的傳染性疾病，主要采取營養(yǎng)支持、抗生素等綜合療法控制患者的病情，但大多數(shù)患者藥物敏感性、機(jī)體耐受力不足，且初治、復(fù)治均未見明顯好轉(zhuǎn)，導(dǎo)致耐多藥肺結(jié)核，對(duì)患者預(yù)后不利[1]。耐多藥肺結(jié)核治愈率較低，且治療難度系數(shù)高，傳染性較強(qiáng)，通常采取多種藥物治療，以阻止病情惡化，但藥物不良反應(yīng)會(huì)給患者帶來極大的影響。探究優(yōu)良的耐多藥肺結(jié)核治療方案對(duì)減輕患者病情有重要意義，臨床常用的抗結(jié)核藥物包括異煙肼、吡嗪酰胺、阿米卡星等，但常規(guī)用藥見效緩慢，不能快速阻止病情發(fā)展，容易引起流行性感染，增加患病率與病死率。研究表示[2]，異煙肼與阿米卡星支氣管鏡下注藥不僅可提高患者肺部病變局部藥物濃度，還可減少藥物對(duì)其他組織的損害，保證藥物治療的安全性，進(jìn)而有效提高患者痰菌轉(zhuǎn)陰率，緩解病情。本文觀察異煙肼聯(lián)合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療耐多藥肺結(jié)核的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月-2019年2月于湖南省郴州市第二人民醫(yī)院治療的耐多藥肺結(jié)核患者78例作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組39例。研究組男21例，女18例；年齡39～71(55.67±3.94)歲；體質(zhì)指數(shù)18～25(22.82±1.63)kg/m2；病程1～3(2.52±0.26)年。對(duì)照組男20例，女19例；年齡34～71(57.55±5.43)歲；體質(zhì)指數(shù)18～26(22.97±1.68)kg/m2；病程1～3(2.43±0.19)年。2組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《臨床診療指南·結(jié)核病分冊(cè)》[3]《呼吸系統(tǒng)影像學(xué)》[4]中肺結(jié)核的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均為單側(cè)肺部發(fā)??；(3)影像學(xué)檢查提示單一或多發(fā)空洞；(4)初次治療1年后痰菌涂片檢查提示為陽性，且復(fù)診檢查仍為陽性；(5)藥敏檢查提示至少對(duì)2種抗結(jié)核藥物耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)單純型肺結(jié)核或雙側(cè)肺部發(fā)病者；(2)意識(shí)模糊或智力障礙者；(3)合并其他急性重癥疾病者；(4)存在藥物過敏史或相關(guān)治療禁忌證者；(5)依從性差或中途退出研究者。

1.3 治療方法 2組均給予常規(guī)治療：對(duì)氨基水楊酸異煙肼片(遼寧康博士制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H21023105)0.5 g口服，每天2次；利福噴丁膠囊(無錫福祈制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10940012)0.45 g口服，每天3次；丙硫異煙胺腸溶片(山東明仁福瑞達(dá)制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H37022078)0.2 g口服，每天3次；吡嗪酰胺片(江蘇四環(huán)生物股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32024122)1.5 g口服，每天1次；注射用硫酸阿米卡星(天津生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H12020510)4 ml靜脈注射，每天1次。研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)給予異煙肼注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H12020970)2 ml、注射用硫酸阿米卡星2 ml支氣管鏡下注射治療，注射后患者取臥位，臥位方向?yàn)樽⑸浞较?，患者靜臥時(shí)間應(yīng)保持在1 h以上，每2周治療1次，2個(gè)月為1個(gè)療程，根據(jù)患者的病情治療4個(gè)療程。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予異煙肼注射液2 ml、注射用硫酸阿米卡星2 ml混合后霧化吸入，治療時(shí)間為8個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組患者治療3個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月后痰菌轉(zhuǎn)陰率，治療4個(gè)月、8個(gè)月后空洞閉合率、病灶吸收率，治療前、治療6個(gè)月后T細(xì)胞亞群水平，不良反應(yīng)。(1)痰菌轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)：痰菌涂片檢查連續(xù)3次以上為陰性。(2)病灶吸收標(biāo)準(zhǔn)[5]：胸部X線片顯示病灶吸收≥50%為顯著吸收；病灶吸收<50%為吸收；病灶較治療前無變化為穩(wěn)定；病灶較治療前擴(kuò)大或播散為惡化?？偽章?(顯著吸收+吸收)/總例數(shù)×100%。(3)空洞閉合標(biāo)準(zhǔn)[6]：胸部X線片顯示空洞完全閉合為閉合；胸部X線片顯示空洞較治療前縮小≥50%為縮??；胸部X線片顯示空洞較治療前縮小或擴(kuò)大<50%為穩(wěn)定；空洞較治療前擴(kuò)大≥50%為增大。(4)采集患者治療前、治療6個(gè)月后的靜脈血3 ml，分離血清，使用生物細(xì)胞檢測儀檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(5)不良反應(yīng)包括咯血、胃腸道不適癥狀等。

2 結(jié) 果

2.1 治療3個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 研究組治療3個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月后痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療3個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 [例(%)]

2.2 治療4個(gè)月、8個(gè)月后空洞閉合率比較 研究組治療4個(gè)月、8個(gè)月后空洞閉合率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.571,P=0.018；χ2=6.221,P=0.013)。見表2。

表2 2組治療4個(gè)月、8個(gè)月后空洞閉合率比較 [例(%)]

2.3 治療4個(gè)月、8個(gè)月后病灶吸收率比較 研究組治療4個(gè)月、8個(gè)月后病灶總吸收率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.255,P=0.039；χ2=5.571,P=0.018)。見表3。

表3 2組治療4個(gè)月、8個(gè)月后病灶吸收率比較 [例(%)]

2.4 治療前、治療6個(gè)月后T細(xì)胞亞群水平比較 治療前，2組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，2組CD4+及CD4+/CD8+水平高于治療前，CD8+水平低于治療前，且研究組變化幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組治療前、治療6個(gè)月后T細(xì)胞亞群水平比較

2.5 不良反應(yīng)比較 研究組出現(xiàn)輕度咯血3例，輕度低血糖1例，一過性肝功能損傷1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.82%；對(duì)照組出現(xiàn)輕度咯血2例，胃腸道不適癥狀3例，一過性肝功能損傷2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.95%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.394，P=0.530)。

3 討 論

肺結(jié)核是一種常見的慢性傳染疾病，患者主要表現(xiàn)為低熱、乏力、盜汗、咳嗽及咯痰，還伴不同程度的呼吸困難或胸悶，對(duì)生活和工作造成不良影響。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌侵及肺部，導(dǎo)致肺組織感染，刺激細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)增高，從而引發(fā)肺結(jié)核，故肺結(jié)核主要病因是結(jié)核菌感染，只有消除結(jié)核菌，提高肺組織免疫能力，才能緩解肺部炎性反應(yīng)，使病情好轉(zhuǎn)。但結(jié)核菌對(duì)藥物的耐藥性是由菌群中先天耐藥菌發(fā)展而形成，導(dǎo)致治療難度增高，不僅會(huì)增加患者藥物用量和類型，提高用藥不良反應(yīng)發(fā)生率，還會(huì)增加病變組織菌群耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響治療效果。若肺結(jié)核未得到有效治療，會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生抗生素耐藥性，長期治療后遷延不愈，可發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核，延長患者病程，使其肺部纖維組織增加，嚴(yán)重?fù)p害患者肺功能[7]。

近年來多數(shù)研究表示[8-9]，異煙肼是一種安全性高、抗菌效果顯著的藥物，治療肺結(jié)核具有顯著效果，與利福平、吡嗪酰胺同為一線抗結(jié)核藥物，可廣泛分布于全身體液和組織，穿透力強(qiáng)，不僅能透入干酪化或纖維化的結(jié)合病灶中，還能透入細(xì)胞內(nèi)作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌，有效抑制和殺滅結(jié)核菌。阿米卡星是一種氨基糖苷類抗生素，可通過阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，發(fā)揮抗菌作用。研究表示[10]，采用異煙肼、阿米卡星經(jīng)支氣管鏡下注射，可提高藥物與蛋白結(jié)合率，也能直接作用于病灶組織表面，更易被肺部組織吸收，從而充分提高血藥濃度，增強(qiáng)藥物作用，確保結(jié)核病灶的結(jié)核菌全部消除。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療4個(gè)月、8個(gè)月后病灶吸收率高于對(duì)照組，這是因?yàn)槌Ｒ?guī)用藥雖然能消除一定的結(jié)核菌，但與血液蛋白結(jié)合率較低，肺部組織體液循環(huán)受到炎性反應(yīng)的影響，難以提高藥物在患者肺部組織的作用，所以通過口服、靜脈注射難以提高患者病灶總吸收率，而在支氣管鏡下注藥不僅能將藥物直接送至病灶，確保藥物濃度，使異煙肼、阿米卡星抑制結(jié)核菌蛋白合成，還可清除病灶的壞死組織與分泌物，避免病灶阻塞情況，進(jìn)而提高藥物的滲透力，避免抗結(jié)核藥物濃度的稀釋，使局部藥物濃度增加，從而提高病灶吸收率。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療3個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月后痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，研究組治療4個(gè)月、8個(gè)月后空洞閉合率高于對(duì)照組，這是因?yàn)橥ㄟ^支氣管鏡輔助注藥不僅可清除空洞中的膿性分泌物或干酪壞死物，還可疏通引流支氣管，提升病灶對(duì)藥物的吸收率，進(jìn)而有效增強(qiáng)病菌滅殺效果，促進(jìn)患者疾病歸轉(zhuǎn)，其痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率越來越高[11]。

T細(xì)胞亞群是一個(gè)細(xì)胞群體，可根據(jù)細(xì)胞表面分化抗原的不同進(jìn)行分類，其中CD4+和CD8+可檢測患有免疫缺陷疾病病情，還會(huì)參與肺組織免疫過程，以發(fā)揮細(xì)胞毒作用，當(dāng)人體出現(xiàn)病毒感染、惡性腫瘤時(shí)，CD4+/CD8+水平會(huì)降低?？梢奣細(xì)胞亞群可判斷肺結(jié)核患者病情發(fā)展、歸轉(zhuǎn)效果。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，2組CD4+及CD4+/CD8+水平高于治療前，CD8+水平低于治療前，且研究組變化幅度大于對(duì)照組。這是因?yàn)榉尾拷M織受到損傷，使纖維組織增生，進(jìn)而影響肺部組織的正常血運(yùn)，導(dǎo)致部分肺組織長期處于缺血、缺氧的狀況，不利于該組織對(duì)藥物的吸收，造成藥效無法充分發(fā)揮，從而降低藥物生物利用率和治療效果。故口服或靜脈用藥并不能有效、徹底消除結(jié)核病灶菌群。支氣管鏡下注藥可彌補(bǔ)與解決常規(guī)用藥的不足，通過支氣管鏡將異煙肼、阿米卡星注入病灶，使藥物在標(biāo)準(zhǔn)濃度下充分發(fā)揮滅殺結(jié)核桿菌的作用，進(jìn)而達(dá)到消菌、殺毒的效果。支氣管鏡注藥可在用藥前通過灌洗、鉗取及吸引的方式最大限度清除氣管病變處的壞死組織與分泌物，這對(duì)解決肺部組織阻塞問題帶來實(shí)際的幫助，從而增強(qiáng)藥物的滲透力，有效消炎滅菌，提高T細(xì)胞亞群水平。

本研究結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是因?yàn)樵谥夤茜R下治療能保證藥物直接作用于病灶，使該藥物被肺部組織充分吸收，從而避免對(duì)其他正常組織的損傷，確保用藥安全性。值得注意的是，異煙肼具有較高的肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，且支氣管鏡下抽洗和沖洗可能會(huì)引起肺部黏膜或血小管損傷，故臨床用藥治療需謹(jǐn)慎，應(yīng)嚴(yán)格控制用藥量[12]。

綜上所述，異煙肼聯(lián)合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療耐多藥肺結(jié)核可有效提高病灶吸收率、空洞閉合率、痰菌轉(zhuǎn)陰率，改善T細(xì)胞亞群水平，且安全性較高，值得應(yīng)用推廣。