利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動伴心力衰竭的療效比較

徐海，范婷婷，許邦龍

作者單位： 230601 合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

心房顫動是臨床最常見的心律失常，與各種不良心血管事件或死亡相關(guān)，多見于猝死、腦卒中及心力衰竭等，我國>35歲以上居民心房顫動的患病率約為0.71%[1]。心房顫動既是心力衰竭的危險因素之一，又是心力衰竭疾病進展的并發(fā)癥之一，心房顫動可使心力衰竭的患病率增加3倍且加重心力衰竭患者的癥狀[2]，增加血栓栓塞風(fēng)險?？鼓委熓穷A(yù)防血栓栓塞的主要方法之一，華法林為經(jīng)典抗凝藥物，在臨床中廣泛使用。利伐沙班為新型口服抗凝藥，為心房顫動患者提供了更多的選擇[3]。兩種藥物為目前常用的抗凝方案。Laliberté等[4]研究表明，利伐沙班在預(yù)防缺血性腦卒中、全身性栓塞等方面的療效不劣于華法林，且在顱內(nèi)出血及臨床相關(guān)性非大出血方面效果相似，但其在我國心房顫動患者中的抗凝療效、在合并心力衰竭患者中對心功能影響的研究并不多見。本研究比較利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動伴心力衰竭的療效及對心功能的影響，以期尋找更好的抗凝治療方案，為臨床決策提供一定的依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年6月-2019年7月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的非瓣膜性心房顫動伴心力衰竭患者118例的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為試驗組60例和對照組58例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員的審核批準，所有患者或家屬均知情同意并簽署抗凝治療同意書。

表1 2組臨床資料比較

1.2 選擇標(biāo)準 入組標(biāo)準：(1)符合《內(nèi)科學(xué)》第9版中非瓣膜性心房顫動和心力衰竭的診斷標(biāo)準，紐約心功能分級(NYHA)≥Ⅲ級；(2)CHA2DS2-VASc評分男性≥2分，女性≥3分；(3)近半年無腦血管或大血管出血史；(4)未合并惡性腫瘤且預(yù)期壽命>1年。排除標(biāo)準：(1)嚴重肝腎功能不全患者；(2)消化性潰瘍、血液系統(tǒng)疾病及血小板嚴重減少者(血小板計數(shù)<30×109/L)；(3)接受雙聯(lián)抗血小板治療不能耐受抗凝治療患者；(4)嚴重心力衰竭、合并其他疾病預(yù)期壽命<1年者；(5)單純舒張性心力衰竭患者。

1.3 治療方法 試驗組予利伐沙班片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20180075)10 mg口服，每天1次。對照組予華法林鈉片(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準字H31022123)起始劑量2.5 mg口服，每天1次，3 d后復(fù)查凝血功能，根據(jù)國際標(biāo)準化比值(INR)調(diào)整用藥劑量，每次加減量1.25 mg，保證INR維持在2～3。2組均治療1個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 2組治療前后完善心臟彩超(Phillips Epic 7C,Netherland)檢查，記錄左室射血分數(shù)(LVEF)；采集靜脈血3 ml，在80-1電動離心機上以3 000 r/min離心5 min，取離心后血漿加入樣本稀釋液，混勻后將試管置入Getein1600系列免疫定量分析儀檢測N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、D-二聚體水平。隨訪1年，比較2組全因死亡、栓塞事件(腦梗死、心肌梗死)、出血事件[腦出血、消化道出血、淺表出血(牙齦出血，皮膚瘀點、瘀斑等)]和急性心力衰竭等不良事件。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后LVEF、NT-proBNP及D-二聚體水平比較 治療前，2組LVEF、NT-proBNP及D-二聚體水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月后，2組LVEF較治療前升高，NT-proBNP、D-二聚體水平均較治療前降低，且試驗組LVEF、NT-proBNP水平變化幅度大于對照組(P<0.01)，但2組D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后LVEF、NT-proBNP及D-二聚體水平比較

2.2 不良事件比較 隨訪1年，2組全因死亡、栓塞事件及急性心力衰竭發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組出血事件發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組不良事件發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

心房顫動易引起動脈栓塞，多見于腦栓塞，是致殘和致死的重要原因，因此，抗凝治療對預(yù)防栓塞具有重要的意義[5]。研究顯示，華法林與新型口服抗凝藥可明顯降低房顫患者腦卒中發(fā)生率[6]。華法林是臨床上最常用的抗凝藥物，在房顫患者中的療效確切，且使用方便、價格便宜，但起效時間長，易受食物和藥物影響，需頻繁監(jiān)測INR調(diào)整用藥劑量，增加顱內(nèi)和顱外出血風(fēng)險[7]。利伐沙班是Ⅹa因子直接抑制劑，ROCKET-AF臨床試驗表明，利伐沙班預(yù)防非瓣膜性房顫栓塞不劣于華法林，利伐沙班的出血率與華法林無明顯差異，證實利伐沙班預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者卒中的有效性和安全性[8]。LVEF和NT-proBNP是臨床上診斷心力衰竭和評價心功能的重要指標(biāo)，LVEF降低與腦卒中的發(fā)生率具有明顯的相關(guān)性[9]，因此排除禁忌證后，心房顫動合并心力衰竭患者應(yīng)盡快開始抗凝治療。ROCKET-AF亞組結(jié)果分析表明[10]，利伐沙班預(yù)防心力衰竭合并心房顫動卒中的療效與安全性值得肯定。本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗組LVEF、NT-proBNP均優(yōu)于對照組，提示利伐沙班抗凝治療可改善心肌氧供，減少氧化應(yīng)激對心肌細胞的損傷，改善血流動力學(xué)穩(wěn)定性，降低患者的血栓栓塞風(fēng)險，從而改善患者的心臟功能。隨訪1年，利伐沙班與華法林預(yù)防栓塞事件的效果相似，且利伐沙班可降低出血事件發(fā)生風(fēng)險，提示利伐沙班的臨床療效更佳。

D-二聚體主要是由纖溶酶酶解交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，是纖溶過程中特異性的標(biāo)志物，其水平升高可反映機體的血液高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進，對心血管疾病的血栓形成及判斷預(yù)后等有重要的作用。D-二聚體在心房顫動患者中有較高的基線水平，可預(yù)測心房顫動患者并發(fā)腦卒中的發(fā)生風(fēng)險[11]。研究顯示，D-二聚體水平與患者左心房血栓發(fā)生率呈正相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組D-二聚體水平均較治療前降低，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩種抗凝藥物可降低房顫患者血栓形成的風(fēng)險，抗凝強度相似。

利伐沙班價格昂貴、尚無特異性拮抗劑，對出血并發(fā)癥的處理暫無有效的策略，因其治療過程無需監(jiān)測凝血功能，無法針對不同患者的制定合適的用藥劑量，且不能用于瓣膜性房顫患者等，仍需更多的臨床研究。但利伐沙班給非瓣膜性房顫患者帶來了更多的選擇，且被指南推薦為非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療的一線方案[13]。

綜上所述，利伐沙班治療非瓣膜性心房顫動伴心力衰竭的抗凝效果更佳，在未增加栓塞風(fēng)險的情況下顯著降低出血風(fēng)險，且具有改善心功能的作用。但本試驗為單中心研究，樣本量不足，且隨訪時間有限，尚需臨床多中心及遠期預(yù)后研究帶來更高質(zhì)量的臨床證據(jù)。