某院前列地爾注射液臨床應(yīng)用持續(xù)整改情況分析

趙燕菊，馬安翠

前列地爾活性成分是前列腺素E1(PGE1)，PGE1為內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，具有眾多生理學(xué)和藥理學(xué)作用特點(diǎn)，包括抑制血小板聚集、減少血栓形成、改善微循環(huán)及保護(hù)細(xì)胞等[1]。前列地爾的適應(yīng)證較廣，臨床主要用于心肌梗死、血栓、冠心病、心絞痛及動脈硬化等心血管疾病[2]，臨床療效確切。同時(shí)隨著臨床的廣泛應(yīng)用，也使不合理用藥現(xiàn)象日漸突出。大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年12月前列地爾注射液專項(xiàng)點(diǎn)評合理率為43.33%，合理率較低，根據(jù)《云南省衛(wèi)計(jì)委關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床合理用藥管理規(guī)定》《某院臨床合理用藥管理辦法(試行)》的要求，為促進(jìn)臨床合理用藥和制定干預(yù)策略提供依據(jù)。本研究對前列地爾注射液臨床應(yīng)用專項(xiàng)點(diǎn)評3個(gè)月后的整改情況進(jìn)行回顧性分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))調(diào)取2020年第1季度使用前列地爾注射液(西安力邦有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20103101，規(guī)格1 ml ∶5 μg)的出院病例137例。

1.2 方法 收集患者住院號、姓名、性別、年齡、科室、開囑醫(yī)師及臨床診斷，分析前列地爾注射液的使用情況，包括用法用量、溶媒及給藥頻次等。根據(jù)前列地爾注射液的說明書、相關(guān)指南、《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》、文獻(xiàn)檢索及《馬丁代爾藥物大詞典(第37版)》[3]等對醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評。

2 結(jié) 果

2.1 性別、年齡分布 137例患者中，男97例(70.80%)，女40例(29.20%)；年齡15～86歲，其中15～17歲3例(2.19%)，18～59歲70例(51.09%)，60～86歲64例(46.72%)。

2.2 科室使用情況 使用前列地爾注射液的137例患者涉及11個(gè)科室，其中血管外科29例、內(nèi)分泌科27例、燒傷整形科24例、眼科21例占比較高，分別為21.17%、19.71%、17.52%、15.33%。前列地爾用藥合理90例，合理率為65.69%；不合理47例，不合理率為34.31%，不合理情況主要分布在燒傷整形科16例、呼吸內(nèi)科15例、眼科13例，占比分別為34.04%、31.91%、27.66%。見表1。

表1 各科室不合理用藥情況分析 (例)

2.3 適應(yīng)證 前列地爾注射液在血管外科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科使用的適應(yīng)證較廣，主要包括下肢動脈栓塞29例，外周動脈疾病32例，肺栓塞或肺動脈血栓形成14例、用于慢性肝炎的輔助治療6例、心臟起搏器植入術(shù)后防止血栓形成3例，四肢皮膚潰瘍5例。

2.4 超說明書用藥 超說明書用藥12例(8.76%)，主要分布在泌尿二科1例、血管外科2例、燒傷整形科2例、心內(nèi)科4例、眼科3例。疾病分布見表2。

表2 超說明書用藥疾病分布情況

2.5 用法用量

2.5.1 給藥途徑、給藥劑量：靜脈注射121例(88.32%)，靜脈滴注16例(11.68%)。單次給藥劑量為10 μg 109例(79.56%)，5 μg 28例(20.44%)。

2.5.2 溶媒用量：使用前列地爾注射液的溶媒為生理鹽水(121例)或5%葡萄糖注射液(16例)。生理鹽水均為10 ml，采用靜脈注射。5%葡萄糖注射液均為100～250 ml，采用靜脈滴注，滴速40～65 滴/min。

2.5.3 給藥頻次：每天用藥1次105例(76.64%)，每天用藥2次32例(23.36%)，每天用藥2次分布于4個(gè)科室，分別為血管外科28例、創(chuàng)傷骨科2例、呼吸內(nèi)科1例、耳鼻喉科1例。

2.6 不良反應(yīng) 137例使用前列地爾注射液病例中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

3.1 關(guān)于各年齡階段的用藥合理性 本次結(jié)果中前列地爾注射液主要用于18～86歲患者，未成年人使用3例[15歲(75 kg)、16歲(臥床)、17歲(臥床)]，單次給藥5 μg 2例，用于右手中指瘢痕縮曲畸形、右小腿皮膚脫套傷，為無適應(yīng)證用藥。單次給藥10 μg 1例，每天給藥2次，用于右腘動脈栓塞。說明書指出成人每天1次，老年用藥：無特殊提示，請遵醫(yī)囑；兒童用藥：小兒先天性心臟病患者，推薦靜脈輸注速度為5 ng·kg-1·min-1。有文獻(xiàn)指出前列地爾脂微球(凱時(shí))治療小兒先天性心臟病合并肺動脈高壓及心力衰竭：每天劑量為5 ng·kg-1·min-1，持續(xù)輸注2 h，每隔8～12 h重復(fù)1次，連續(xù)治療2周后療效顯著[4]，目前未找到關(guān)于前列地爾注射液治療未成年人用法用量的相關(guān)文獻(xiàn)。為了安全考慮，應(yīng)規(guī)范藥品說明書，為患者安全、合理用藥提供依據(jù)。

3.2 適應(yīng)證的合理性

3.2.1 適應(yīng)證適宜：前列地爾注射液說明書適應(yīng)證包括治療外周動脈閉塞癥引起的四肢潰瘍、微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛、臟器移植術(shù)后抗栓治療、小兒先天性心臟病、慢性肝炎的輔助治療。臨床上對下肢動脈栓塞、外周血管疾病、肺栓塞、乙型、丙型肝炎的治療是合理的。該院臨床上符合適應(yīng)證用藥106例，合理率為77.37%，相對2018年12月前列地爾注射液專項(xiàng)點(diǎn)評(合理率56%)明顯改善。

3.2.2 適應(yīng)證不適宜：本次點(diǎn)評結(jié)果中適應(yīng)證不適宜31例，主要分布在燒傷整形科、耳鼻喉科、眼科。燒傷整形科占比最大，針對上次燒傷整形科適應(yīng)證不適宜(用于術(shù)后皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù))的情況通過溝通整改，此次點(diǎn)評結(jié)果顯示，該科室在用藥適應(yīng)證不適宜方面還是存在問題，適應(yīng)證不適宜主要包括下肢皮膚撕裂傷、胸前壁皮內(nèi)痔、右小腿皮膚脫套傷等疾病。希望該科室合理使用前列地爾注射液，嚴(yán)格按照說明書適應(yīng)證用藥。耳鼻喉科治療神經(jīng)性耳鳴2例，有文獻(xiàn)指出，前列地爾為臨床治療突發(fā)性耳聾常用的改善微循環(huán)藥物，具有清除自由基、改善內(nèi)耳血液循環(huán)及保護(hù)內(nèi)耳神經(jīng)功能的特點(diǎn)[5]。依據(jù)文獻(xiàn)[6],突發(fā)性耳聾(SSHL)即72 h內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個(gè)頻率聽力下降≥20 dBHL，臨床表現(xiàn)為耳鳴(90%)。根據(jù)文獻(xiàn)得突發(fā)性耳聾有指征可使用前列地爾注射液，神經(jīng)性耳鳴只是突發(fā)性耳聾的一個(gè)臨床表現(xiàn)，不能確定為突發(fā)性耳聾，屬適應(yīng)證不適宜用藥。

3.2.3 超說明書用藥：根據(jù)相關(guān)指南、文獻(xiàn)檢索及《馬丁代爾藥物大詞典(第37版)》[3]，該藥可用于肝臟衰竭、急性胰腺炎、外周動脈疾病、糖尿病神經(jīng)病變/下肢血管病變、慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓、急性肺損傷、勃起功能障礙，但上述疾病均為超說明書用藥。此次點(diǎn)評結(jié)果顯示該院超說明書用藥12例，主要診斷包括勃起功能障礙、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、冠心病、心肌梗死。文獻(xiàn)[7]報(bào)道前列地爾可有效改善微循環(huán)，從而改善糖尿病微血管病變，擴(kuò)張冠狀動脈血管，改善心肌血供。相關(guān)指南[8]和文獻(xiàn)[9]指出前列地爾對男性勃起功能障礙有很好的療效。文獻(xiàn)[10-11]指出前列地爾可針對性治療視網(wǎng)膜血管阻塞，有效緩解阻塞癥狀。文獻(xiàn)[12]得出前列地爾對ST段抬高型心肌梗死患者具有良好的心肌穩(wěn)定作用，改善患者術(shù)后心律失常，預(yù)后良好。但該藥對以上新發(fā)現(xiàn)的治療效果缺少大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其用藥安全存在很多未知的風(fēng)險(xiǎn)，且有效性也不能得到有力的保證[13]。因此，為了保證患者的用藥有效性和安全性，應(yīng)避免超說明書用藥。廣東省藥學(xué)會發(fā)布了《超說明書用藥目錄(2019版)》[14],該目錄收錄了208個(gè)藥品，均可超說明書用藥，但不包括前列地爾。我國目前未建立超說明書使用的相關(guān)法律法規(guī)，故說明書是目前醫(yī)療糾紛的法定依據(jù)之一[15]。多數(shù)超說明書用藥并無充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，避免由于超說明書用藥引起的不良反應(yīng)和不必要的醫(yī)患糾紛,建議臨床使用該藥時(shí)嚴(yán)格按照藥品說明書要求或確需超說明書用藥時(shí)嚴(yán)格按照《某院超說明書用藥管理辦法》流程使用該藥品，同時(shí)保障患者的知情權(quán)，并讓患者簽署《某院特殊用藥同意書》，提高臨床醫(yī)囑用藥的合理性。從法律角度來說，一旦發(fā)生醫(yī)療事故，醫(yī)務(wù)人員需要為此承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

3.3 用法用量的合理性 該院藥劑科曾于2018年11月30日在辦公自動化(OA)公布《關(guān)于規(guī)范使用前列地爾注射液的通知》及2019年12月對前列地爾注射液進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評，雖較前有明顯改善，但部分醫(yī)囑仍存在用法用量不適宜。

3.3.1 給藥途徑：給藥途徑不同，靜脈炎發(fā)生率不同。從安全角度(致靜脈炎)進(jìn)行評價(jià)，靜脈注射(說明書)vs.常規(guī)靜脈滴注(臨床)，7個(gè)RCTs(靜脈炎發(fā)生率：17.17% vs. 24.36%，說明書途徑更安全)。入壺靜脈滴注(說明書) vs. 常規(guī)靜脈滴注(臨床)，4個(gè)RCTs(靜脈炎發(fā)生率：14.00% vs. 17.70%，說明書途徑更安全)[16]。該院16例醫(yī)囑將前列地爾注射液5 μg或10 μg以5%葡萄糖注射液100～250 ml作為溶媒，采用常規(guī)靜脈滴注的給藥方法。為了提高患者的用藥依從性，減輕患者不適，臨床醫(yī)師應(yīng)優(yōu)先選擇最佳給藥途徑，嚴(yán)格按照說明書給藥途徑給藥。

3.3.2 溶媒用量：前列地爾是以脂微球?yàn)樗幬镙d體，由于脂微球的包裹，PGE1不易失活，且具有靶向特性、持續(xù)性、高效性及高度的用藥安全性[17]。如果用250 ml溶媒稀釋，會因過度稀釋容易造成脂微球破乳，不僅影響該藥的靶向作用，也會降低藥物的療效。此外，降低療效的同時(shí)也增加PGE1對血管刺激性[18]。盡管有文獻(xiàn)[19]指出降低前列地爾的藥物濃度可明顯減少患者的輸液反應(yīng)，但PGE1是一種致炎因子，可刺激血管，血管內(nèi)液體滲出，從而產(chǎn)生刺痛、顏面部潮紅等癥狀，引起外周靜炎[20-21]。

3.3.3 給藥頻次：本次點(diǎn)評中每天給藥2次32例占比為23.36%，多數(shù)醫(yī)囑給藥頻次符合說明書要求。目前仍無中外文獻(xiàn)證實(shí)增加本品的每天給藥頻次可提高臨床療效。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，給藥次數(shù)增加只會造成藥物資源的浪費(fèi)，同時(shí)也加重患者的藥品費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

3.4 不良反應(yīng) 前列地爾注射液不良反應(yīng)廣，癥狀輕。臨床常見休克、血管疼痛、血管炎，主要涉及人體多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣化，主要包括肺水腫、加重心力衰竭、腹痛、嘔吐、便秘、頭暈、頭痛、疲勞、麻木感、白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多。該院使用前列地爾注射液未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，但臨床醫(yī)師和護(hù)士應(yīng)密切關(guān)注患者情況，做好應(yīng)急措施，發(fā)生藥品不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)處理。

4 持續(xù)整改措施

針對用藥不適宜情況，臨床藥師通過書面的合理用藥督導(dǎo)反饋表與臨床醫(yī)師進(jìn)行溝通，臨床醫(yī)師再闡述用藥理由，如理由充足，臨床確需使用，需提供相關(guān)指南及文獻(xiàn)等依據(jù)，再按該院的相關(guān)程序進(jìn)行備案。如果多次溝通仍未改進(jìn)的科室，通過采取誡勉談話、OA通報(bào)批評及經(jīng)濟(jì)處罰等方式促進(jìn)合理用藥。

5 建 議

根據(jù)對前列地爾注射液臨床應(yīng)用專項(xiàng)點(diǎn)評持續(xù)整改情況進(jìn)行回顧性分析，在進(jìn)行多次干預(yù)的基礎(chǔ)上，該院前列地爾注射液臨床用藥合理性明顯改善，但仍存在適應(yīng)證不適宜、用法用量不當(dāng)、超說明書用藥等不合理用藥情況。為了更安全、合理、有效地應(yīng)用前列地爾注射液，臨床藥師仍需加大監(jiān)管力度，臨床醫(yī)師需加強(qiáng)對藥品說明書和《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》相關(guān)診療規(guī)范等的學(xué)習(xí)，掌握適應(yīng)證、用法用量及用藥禁忌證等說明書要求，提高臨床醫(yī)囑用藥的合理性。