新疆某三甲醫(yī)院抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥情況及臨床藥學(xué)干預(yù)分析

李亞曇，蔡靜，賈蔓箐，賈巍，劉軍

超藥品說(shuō)明書用藥是指臨床實(shí)際使用藥品的適應(yīng)證、給藥途徑、用法用量或適用人群不在藥品說(shuō)明書范圍內(nèi)的用法[1]。隨著國(guó)內(nèi)外惡性腫瘤患者的增加，各醫(yī)院逐漸擴(kuò)大收治惡性腫瘤患者的比例，在惡性腫瘤患者生存期有限、抗腫瘤用藥品種有限、治療后毒副反應(yīng)嚴(yán)重、患者經(jīng)濟(jì)條件等實(shí)際情況下，臨床醫(yī)師常面臨是否需要超說(shuō)明書用藥的困惑[2]。在這種醫(yī)療背景下，某三甲醫(yī)院結(jié)合臨床藥學(xué)工作，發(fā)揮臨床藥師作用，通過(guò)回顧性調(diào)查和藥學(xué)干預(yù)的方法，分析該院抗腫瘤相關(guān)用藥的超說(shuō)明書用藥問(wèn)題，客觀分析問(wèn)題原因及干預(yù)措施，為完善抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥管理方案、提高醫(yī)師行醫(yī)水平提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)分層隨機(jī)抽樣法，通過(guò)His系統(tǒng)隨機(jī)抽取新疆某三級(jí)醫(yī)院2018年1-12月抗腫瘤相關(guān)用藥出院病例為干預(yù)前，抽取2019年1-12月抗腫瘤相關(guān)用藥出院病例為干預(yù)后。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)含有抗腫瘤相關(guān)用藥病例；(2)開(kāi)具抗腫瘤相關(guān)的化療、靶向、內(nèi)分泌、中成藥等醫(yī)囑。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未含有抗腫瘤藥物的病例；(2)非藥品醫(yī)囑；(3)開(kāi)錯(cuò)或辦理退藥的抗腫瘤藥物醫(yī)囑。

1.2 抽樣方法 采用公式n=(Zα/2/δ)2·π(1-π)計(jì)算樣本量，π取82%，δ取2%，α取0.05，計(jì)算得到需抽取330份病例。按照Execl 2003版生成的隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行抽取，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例后，最終抽取干預(yù)前331例和干預(yù)后350例[3-4]。

1.3 方法 采用Microsoft Office Excel 2007采集干預(yù)前后數(shù)據(jù)：(1)病歷號(hào)；(2)入院時(shí)間；(3)出院時(shí)間；(4)年齡(月、日齡)；(5)性別；(6)體質(zhì)量；(7)全部出院診斷；(8)處方醫(yī)師職稱；(9)用藥醫(yī)囑，包括醫(yī)囑類型、藥品名稱(商品名和通用名)、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程；(10)用藥后生命體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等[5]。對(duì)干預(yù)前后包含的抗腫瘤相關(guān)用藥醫(yī)囑逐條分析，比較干預(yù)前(2018年1-12月)及干預(yù)后(2019年1-12月)超說(shuō)明書用藥情況。

1.4 干預(yù)措施

1.4.1 宣教與培訓(xùn)：臨床藥師依照《臨床藥師工作模式指導(dǎo)原則(試行)》，發(fā)揮臨床藥師職責(zé)，運(yùn)用臨床藥學(xué)專業(yè)知識(shí)及技能，進(jìn)行宣傳教育：每月參與患者抗腫瘤藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)；按規(guī)定時(shí)間段審核醫(yī)師用藥醫(yī)囑并反饋；開(kāi)辦合理用藥繼續(xù)教育，及時(shí)宣傳超說(shuō)明書用藥概念及所涉及內(nèi)容；制作超藥品說(shuō)明書用藥行為短片進(jìn)行線上教學(xué)等方法。結(jié)合經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床藥學(xué)專家意見(jiàn)和訪問(wèn)結(jié)果，綜合做好臨床合理使用抗腫瘤藥物的用藥教育及培訓(xùn)。

1.4.2 專家咨詢：建立《抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥行為專家咨詢問(wèn)卷》，對(duì)資深臨床藥學(xué)專家及抗腫瘤藥物專業(yè)臨床藥師進(jìn)行管理策略訪談，收集臨床藥師對(duì)醫(yī)院用抗腫瘤藥物進(jìn)行超說(shuō)明書用藥治療的意見(jiàn)和建議。

1.4.3 制定相關(guān)制度：依據(jù)《藥品管理法》《處方管理辦法》的內(nèi)容，結(jié)合該院具體情況，制定相應(yīng)的抗腫瘤藥物處方點(diǎn)評(píng)制度，以便順利開(kāi)展臨床藥師的抗腫瘤藥物點(diǎn)評(píng)工作。

1.4.4 監(jiān)督與審核：制定抗腫瘤藥物處方點(diǎn)評(píng)制度，建立抗腫瘤藥物監(jiān)測(cè)小組，監(jiān)測(cè)小組于2018年12月-2019年6月，加強(qiáng)抗腫瘤藥物處方審核及反饋力度，及時(shí)做好詳細(xì)的抗腫瘤藥物臨床使用質(zhì)控記錄。依據(jù)NMPA批準(zhǔn)的最新版藥品說(shuō)明書，對(duì)抽查病例中的各條用藥醫(yī)囑從超說(shuō)明書類型及醫(yī)師信息多個(gè)角度進(jìn)行分析判斷。醫(yī)囑審核時(shí)也參考國(guó)外權(quán)威指南、國(guó)外知名企業(yè)的藥品說(shuō)明書及專業(yè)書籍作為參考依據(jù)[6]。同一通用名、不同生產(chǎn)廠家的藥品，按照對(duì)應(yīng)的藥品說(shuō)明書內(nèi)容進(jìn)行審核。依據(jù)《中國(guó)國(guó)家處方集(2010版)》對(duì)病例涉及的藥品品種進(jìn)行分類。對(duì)超說(shuō)明書用藥行為以上會(huì)形式提交藥事管理委員會(huì)，對(duì)發(fā)生率高、循證證據(jù)弱的超說(shuō)明書用藥行為進(jìn)行干預(yù)。

1.4.5 行政干預(yù)：由醫(yī)院藥事管理委員會(huì)及新疆藥學(xué)會(huì)給予行政及技術(shù)支持，醫(yī)療保險(xiǎn)部門發(fā)揮監(jiān)督職能，加強(qiáng)干預(yù)力度，確保此項(xiàng)點(diǎn)評(píng)工作順利進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 干預(yù)前331例，男158例，女173例；年齡<20歲3例，20～39歲26例，40～59歲113例，≥60歲189例。干預(yù)后350例，男139例，女211例；年齡<20歲2例，20～39歲40例，40～59歲127例，≥60歲181例。

2.2 抗腫瘤相關(guān)用藥超說(shuō)明書用藥發(fā)生率 按照病例數(shù)、用藥醫(yī)囑條數(shù)、藥品種類種數(shù)計(jì)算，干預(yù)前超說(shuō)明書用藥發(fā)生率分別為42.30%、29.12%、67.65%；干預(yù)后超說(shuō)明書用藥發(fā)生率分別為30.00%、25.95%、51.16%。干預(yù)后超說(shuō)明書發(fā)生率低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.348，P=0.002)。見(jiàn)表1?？紤]以用藥醫(yī)囑條數(shù)進(jìn)行比較結(jié)果更加全面，因此，之后的數(shù)據(jù)分析均以用藥醫(yī)囑條數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

表1 干預(yù)前后抗腫瘤相關(guān)用藥超說(shuō)明書用藥發(fā)生率比較

2.3 超說(shuō)明書用藥具體類型 與干預(yù)前比較，干預(yù)后超適應(yīng)證用藥、超適用人群發(fā)生率降低，而超用法用量、超給藥途徑發(fā)生率升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 干預(yù)前后抗腫瘤相關(guān)用藥超說(shuō)明書用藥類型比較

2.4 超說(shuō)明書用藥的藥物種類 抗腫瘤相關(guān)用藥包括化學(xué)治療用藥、生物靶向用藥、內(nèi)分泌治療用藥及輔助用藥等，按照該院所用藥物的品種進(jìn)行劃分，臨床在干預(yù)前后均以化療用藥為主。干預(yù)后，輔助用藥超說(shuō)明書用藥發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示在輔助用藥方面，臨床藥師的干預(yù)作用可能效果較為顯著。見(jiàn)表3。

表3 干預(yù)前后超說(shuō)明書用藥的藥物種類比較

2.5 不同職稱醫(yī)師的用藥情況 按臨床醫(yī)師的職稱可分為主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師和醫(yī)師。各職稱的臨床醫(yī)師均存在超說(shuō)明書用藥情況。根據(jù)醫(yī)囑條數(shù)計(jì)算，醫(yī)師和主治醫(yī)師超說(shuō)明書用藥占比較高；根據(jù)發(fā)生率比較，干預(yù)后副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師和醫(yī)師的超說(shuō)明書用藥發(fā)生率均下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。提示臨床藥師應(yīng)通過(guò)進(jìn)一步的研究，理解和認(rèn)識(shí)臨床醫(yī)師發(fā)生抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥的原因。

表4 干預(yù)前后不同職稱醫(yī)師的超說(shuō)明書用藥情況比較

3 討 論

3.1 抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥干預(yù)后情況

3.1.1 藥學(xué)干預(yù)后抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥發(fā)生率的改善情況：藥品說(shuō)明書作為臨床醫(yī)師行醫(yī)的法定依據(jù)，對(duì)用藥行為具有保護(hù)作用，但惡性腫瘤的迅速進(jìn)展及抗腫瘤藥物說(shuō)明書內(nèi)容的更新滯后，往往使臨床醫(yī)師面臨是否老藥新用、是否結(jié)合患者利益、是否符合科學(xué)理論選擇超說(shuō)明書用藥[7-8]。通過(guò)制定結(jié)合該院實(shí)際情況的抗腫瘤藥物相關(guān)制度，并進(jìn)行臨床藥師宣傳培訓(xùn)后，該院藥學(xué)干預(yù)后的超說(shuō)明書用藥發(fā)生率在病例數(shù)、用藥醫(yī)囑條數(shù)、用藥品種方面均有所變化，較干預(yù)前有所下降。說(shuō)明用藥病例中存在可減少超說(shuō)明書現(xiàn)象發(fā)生的情況，同時(shí)可能存在臨床醫(yī)師未重視或不易改變的超說(shuō)明書用藥行為。故臨床藥師需通過(guò)進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)臨床中存在的超說(shuō)明書用藥具體問(wèn)題。

3.1.2 抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥的具體類型及藥品種類分析：通過(guò)藥學(xué)干預(yù)，超適應(yīng)證用藥、超適用人群發(fā)生率明顯降低，而超用法用量和超給藥途徑的發(fā)生情況干預(yù)效果不明顯。本次調(diào)查中，干預(yù)后改善最明顯的主要包括化療用藥和部分輔助用藥的使用，如吉西他濱超適應(yīng)證治療腺性膀胱炎、斑蝥酸鈉維生素B6超適應(yīng)證用于提高老年患者免疫力等。超用法用量和超給藥途徑易受患者不良反應(yīng)或主觀意識(shí)影響。對(duì)臨床藥師協(xié)助相關(guān)科室查找循證證據(jù)，將問(wèn)題劃分為符合原研藥說(shuō)明書用藥但無(wú)備案、符合相關(guān)惡性腫瘤指南但無(wú)備案、試驗(yàn)性用藥但無(wú)備案、缺乏依據(jù)用藥且無(wú)備案4個(gè)等級(jí)，經(jīng)藥事管理委員會(huì)通過(guò)或否定后，將其備案[9]，對(duì)證據(jù)等級(jí)不夠但臨床仍堅(jiān)持要進(jìn)行的超說(shuō)明書用藥行為，要求相關(guān)科室在下一季度藥事會(huì)前提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[10-11]。研究顯示，臨床使用的抗腫瘤藥物及發(fā)生超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象的藥品種類均以化療用藥和輔助用藥為主，如紫杉醇在乳腺癌化療中一般聯(lián)合成TAC方案，但依據(jù)NCCN卵巢癌診療指南(2019.V1)及FDA批準(zhǔn)，紫杉醇可聯(lián)合順鉑用于晚期卵巢癌的一線化療[12]。對(duì)于此超說(shuō)明書行為，臨床藥師建議患者簽署知情同意書，并配合完成化療過(guò)程中的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作。隨著國(guó)內(nèi)外抗腫瘤治療方案的不斷更新，臨床藥師應(yīng)多深入臨床科室，宣傳最新更新的相關(guān)癌種的指南及對(duì)應(yīng)的抗腫瘤藥物使用方法，協(xié)助臨床醫(yī)師選擇最優(yōu)藥物治療方案。

3.1.3 藥學(xué)干預(yù)對(duì)不同職稱的臨床醫(yī)師超說(shuō)明書用藥行為的作用：本研究中，臨床藥師每月進(jìn)行1次醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)，并在每季度開(kāi)展的藥事管理委員會(huì)中通報(bào)超說(shuō)明書用藥并進(jìn)行總結(jié)，對(duì)頻繁出現(xiàn)超說(shuō)明書用藥行為的問(wèn)題反復(fù)進(jìn)行反饋。但干預(yù)后統(tǒng)計(jì)結(jié)果并未反映出藥學(xué)干預(yù)對(duì)不同職稱臨床醫(yī)師超說(shuō)明書用藥的效果，各職稱的超說(shuō)明書用藥行為發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一方面原因可能為調(diào)查樣本量較少，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚；另一方面原因可能是臨床醫(yī)師對(duì)抗腫瘤藥物的超說(shuō)明書用藥行為不可避免。故研究組制定了問(wèn)卷調(diào)查方案，計(jì)劃繼續(xù)了解臨床醫(yī)師對(duì)抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥行為的具體細(xì)節(jié)認(rèn)知情況，進(jìn)一步探討臨床醫(yī)師從主觀層面對(duì)抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥的理解。

3.2 抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥行為中臨床藥學(xué)干預(yù)作用的探討 本研究中，研究者收集12位多年服務(wù)于臨床的臨床藥學(xué)專家對(duì)于抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥現(xiàn)況的建議及意見(jiàn)。綜合如下：(1)專家們普遍認(rèn)為，抗腫瘤藥物的超說(shuō)明書用藥行為普遍存在且有其合理性，但如果發(fā)生醫(yī)療糾紛，臨床醫(yī)師仍不被法律保護(hù)，故患者的知情同意書和藥事會(huì)通過(guò)后的備案工作實(shí)屬必要至極，同時(shí)還需建立醫(yī)院超說(shuō)明書用藥管理制度，如門診等用藥不得超出藥品說(shuō)明書規(guī)定的范圍；(2)臨床醫(yī)師雖然臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，但不得隨意擴(kuò)大藥品說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)證等；(3)臨床醫(yī)師因醫(yī)療創(chuàng)新確需擴(kuò)展藥品使用適應(yīng)證的，應(yīng)報(bào)醫(yī)院藥事管理委員會(huì)(或藥物治療委員會(huì))審批并簽署患者知情同意書[13]；(4)從管理角度出發(fā)，醫(yī)院及衛(wèi)生管理部門應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況，不應(yīng)一味地禁止抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥，而是鼓勵(lì)醫(yī)師積極收集有力資料做為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，目的為讓患者從生活質(zhì)量和壽命方面獲益；(5)臨床藥學(xué)方面能做出的貢獻(xiàn)，主要應(yīng)圍繞臨床藥學(xué)工作的方方面面開(kāi)展，除按照醫(yī)院相關(guān)制度做好醫(yī)囑審核和藥學(xué)管理工作外，應(yīng)從循證藥學(xué)的角度評(píng)價(jià)臨床中超說(shuō)明書用藥的合理性及證據(jù)級(jí)別，協(xié)助臨床醫(yī)師給出最優(yōu)藥學(xué)建議，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)超說(shuō)明書用藥可能引起的新的藥物不良反應(yīng)/事件，其目的同樣是讓患者獲益。

3.3 該研究的局限性 該研究以干預(yù)前后2年的抽樣病例作為對(duì)比分析樣本，從一定程度反映出了臨床中抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥的問(wèn)題。臨床合理用藥的評(píng)價(jià)包括患者用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性，經(jīng)濟(jì)性也屬衡量治療方案是否合理的重要指標(biāo)[14]。本研究中未對(duì)超說(shuō)明書用藥具體方案引入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，研究者亦計(jì)劃在后期的研究中，結(jié)合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)完善研究的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，繼續(xù)進(jìn)行回顧性研究中抗腫瘤相關(guān)用藥的成本—效果評(píng)價(jià)，以此完善相關(guān)研究。