轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）基因家族在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的潛在應(yīng)用價(jià)值

魯翠云，匡友誼，鄭先虎，孫志鵬，孫效文

（中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黑龍江水產(chǎn)研究所，黑龍江 哈爾濱 150070）

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factorβ，TGF-β）基因是1978 年在小鼠（Mus musculus）肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞株條件培養(yǎng)基中被鑒定出的，后來(lái)逐步發(fā)現(xiàn)這是一個(gè)龐大的基因家族。該家族已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因，包括TGF-β、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、生長(zhǎng)分化因子（growth differentiation factor，GDF）、活化素（Activin）等，可分為兩大亞家族即TGF-β/Activin/Nodal（胚胎形態(tài)發(fā)生素）和BMP/GDF/MIS（穆勒氏抑制物）。TGF-β 基因具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、參與和促進(jìn)細(xì)胞免疫、腫瘤發(fā)生、心肌生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、骨骼生長(zhǎng)平衡等多種功能，是開(kāi)發(fā)藥物的理想模型，甚至已成立了專門(mén)開(kāi)發(fā)TGF-β 信號(hào)通路及相關(guān)生物過(guò)程有關(guān)的藥物公司。除了基礎(chǔ)研究、醫(yī)學(xué)和藥物學(xué)等領(lǐng)域涉及這個(gè)基因超家族外，近年來(lái)農(nóng)業(yè)養(yǎng)殖動(dòng)物領(lǐng)域也開(kāi)始重視這個(gè)家族的基因參與多種經(jīng)濟(jì)性狀遺傳調(diào)控的機(jī)制，希望在一些重要經(jīng)濟(jì)性狀的遺傳解析中獲得新的突破。根據(jù)最新研究結(jié)果分析，水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)最關(guān)心的幾個(gè)重要性狀如生長(zhǎng)、飼料轉(zhuǎn)化率、疾病與免疫、性別分化與調(diào)控、肌間刺等都有這個(gè)家族基因參與的痕跡。本文簡(jiǎn)要介紹了TGF-β超家族主要研究進(jìn)展，分析該家族在闡明養(yǎng)殖魚(yú)類經(jīng)濟(jì)性狀的遺傳機(jī)制方面的潛在價(jià)值。

1 TGF-β 的基本功能

TGF-β 廣泛存在于各種組織中，多種細(xì)胞表面具有TGF-β 受體，這使其具有多種功能的生物化學(xué)基礎(chǔ)，也是能夠影響多種經(jīng)濟(jì)性狀的根本原因。

1.1 炎癥與免疫

最早發(fā)現(xiàn)TGF-β 具有調(diào)節(jié)炎癥發(fā)生和降低炎癥的作用。上世紀(jì)九十年代前后就已開(kāi)始探索TGF-β 類藥物在消除炎癥中的作用[1]。TGF-β 屬自蛋白（self-protein），和B-細(xì)胞免疫沉默難以獲得高滴度抗體，多是用融合蛋白獲得高滴度抗體和確定其免疫功能[2]。

在多個(gè)TGF-β 成員中，TGF-β1 主要參與免疫能力的調(diào)節(jié)和炎癥的控制，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的募集、保留、凋亡、分化和增殖，因此可以根據(jù)細(xì)胞情況來(lái)增強(qiáng)或抑制炎癥反應(yīng)，TGF-β1 在感染過(guò)程中抑制了CD8+細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的擴(kuò)增，但同時(shí)也促進(jìn)了促炎性CD4+Th17 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的發(fā)展,抑制了T 細(xì)胞依賴性炎癥[3]。TGF-β 參與免疫與炎癥還有很多精細(xì)的調(diào)控機(jī)制，已經(jīng)和繼續(xù)為人類、畜禽、魚(yú)類的疾病防治提供基礎(chǔ)知識(shí)。

1.2 生長(zhǎng)與細(xì)胞增殖

參與生長(zhǎng)控制和細(xì)胞增殖過(guò)程的調(diào)控也是TGF-β 早期被發(fā)現(xiàn)的主要功能之一，在2000 年之前就已發(fā)現(xiàn)這個(gè)作用。當(dāng)時(shí)考察發(fā)現(xiàn)，TGF-β 超家族中的兩個(gè)亞家族都有這個(gè)功能[4]。近年更深入地認(rèn)識(shí)了TGF-β 參與生長(zhǎng)控制的細(xì)節(jié)。譬如：哺乳動(dòng)物的腸上皮細(xì)胞不斷進(jìn)行翻轉(zhuǎn)，隱窩中的細(xì)胞增殖而絨毛中的細(xì)胞凋亡；TGF-β 和胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）均參與腸上皮細(xì)胞的分裂、分化、粘附、遷移和死亡調(diào)節(jié)[5]。

TGF-β 超家族中對(duì)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)功能較大且應(yīng)用較多的是GDF 亞家族中的肌肉生長(zhǎng)抑制素（Myostatin，MSTN）及同一信號(hào)通路的其他基因。Lee 研究團(tuán)隊(duì)在1997 年鑒定到GDF8（Myostatin）基因?qū)π∈蠛捅壤麜r(shí)藍(lán)牛Bos taurus 肌肉的負(fù)調(diào)控作用[6,7]，后續(xù)多個(gè)研究證實(shí)，肌肉生長(zhǎng)抑素具有進(jìn)化保守性，多種動(dòng)物敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)其具有同樣的調(diào)節(jié)肌肉生長(zhǎng)的功能，從而開(kāi)啟了利用該基因創(chuàng)制肌肉明顯增大的動(dòng)物新品種的潮流[8]。

MSTN 基因有多種機(jī)制調(diào)節(jié)肌肉生長(zhǎng)，一種是與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（ActRIIB）結(jié)合直接作用于肌細(xì)胞，通過(guò)減少肌細(xì)胞數(shù)量和肌纖維數(shù)量來(lái)控制肌肉的生長(zhǎng)；另一種是通過(guò)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)全身的肌肉生長(zhǎng)[9,10]。內(nèi)分泌調(diào)節(jié)是MSTN 調(diào)節(jié)垂體發(fā)育，或者通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟產(chǎn)生的胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）來(lái)影響肌肉生長(zhǎng)，對(duì)肌肉生長(zhǎng)起負(fù)調(diào)控作用[11,12]。

1.3 骨細(xì)胞平衡

BMP 基因家族中除BMP1 外都屬于TGF-β 超家族成員，特征之一是兩個(gè)亞家族成員的一級(jí)序列在核心多肽上有40%以上的同源序列；之二是它們與TGF-β 家族成員在結(jié)合受體后基本都是通過(guò)SMAD 蛋白達(dá)到信號(hào)向下傳導(dǎo)。

BMP 功能與骨發(fā)生、再生或軟骨發(fā)生有關(guān)，是研究骨骼相關(guān)疾病的主要靶標(biāo)通路。這個(gè)家族有十幾個(gè)蛋白，都有促進(jìn)骨骼發(fā)生，也都在胚胎發(fā)生過(guò)程中起許多關(guān)鍵作用[13]。但每個(gè)BMP 起的作用在不同發(fā)育時(shí)期和不同組織各有特點(diǎn)。如BMP6 可以挽救BMP7 null 突變體中的眼缺陷，而B(niǎo)MP4 不能[14]。BMP 調(diào)節(jié)骨生長(zhǎng)的同時(shí)對(duì)動(dòng)物的酮體生長(zhǎng)也有明顯的調(diào)控作用。

1.4 性別決定與性別分化

目前已鑒定多個(gè)TGF-β 基因家族中的基因參與魚(yú)類性別的決定和分化，與這個(gè)基因超家族的基本功能一致，即可以調(diào)控囊胚期細(xì)胞的增殖和減少。TGF-β 信號(hào)減少了生殖細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)性腺向精巢發(fā)育并決定了性別和性腺的分化[15,16]；另一途徑是TGF-β 基因家族成員通過(guò)抑制芳香化酶的活性決定性別和促進(jìn)性腺分化[17]。

2 TGF-β 基因家族在魚(yú)類經(jīng)濟(jì)性狀遺傳機(jī)制研究中的應(yīng)用與價(jià)值

水產(chǎn)養(yǎng)殖所重視的經(jīng)濟(jì)性狀多是多基因調(diào)控的性狀，如生長(zhǎng)速度、飼料轉(zhuǎn)化、脂肪代謝等，很難獲得與性狀對(duì)應(yīng)的生化產(chǎn)物，從遺傳連鎖角度鑒定這些經(jīng)濟(jì)性狀相關(guān)的遺傳位點(diǎn)和QTL 是一種可行的研究策略，借鑒人和模式生物相關(guān)性狀的研究結(jié)果也是一種捷徑。下面介紹的研究結(jié)果部分來(lái)自水產(chǎn)生物，部分來(lái)自水產(chǎn)生物能夠借鑒的其他生物。

2.1 水產(chǎn)生物TGF-β 基因家族基因的克隆與鑒定

水產(chǎn)生物相關(guān)基因的克隆一般根據(jù)模式生物鑒定到的新基因，推測(cè)可能具有產(chǎn)業(yè)應(yīng)用價(jià)值的則跟進(jìn)克隆。肌肉生長(zhǎng)抑制素GDF8（Myostatin）基因可能是較早克隆出的TGF-β 家族中的基因[18]?？茖W(xué)家們相信這個(gè)對(duì)肌肉形成非常有調(diào)控能力的基因?qū)⑾破鹨淮无r(nóng)業(yè)動(dòng)物生產(chǎn)的革命。雖然至今這個(gè)革命仍沒(méi)有到來(lái)，但持續(xù)的研究證明，敲除這個(gè)基因能顯著改善肌肉質(zhì)量和數(shù)量，對(duì)動(dòng)物肉類生產(chǎn)的巨大推進(jìn)作用將會(huì)到來(lái)。

魚(yú)類中TGF-β 超家族各亞類基因基本上與人的數(shù)量相近[19]，這也符合該家族基因保守性較高的估計(jì)；軟體動(dòng)物門(mén)、半索動(dòng)物門(mén)各亞類的基因數(shù)量都較少，或是因?yàn)檫€沒(méi)有克隆或者就是進(jìn)化缺失。隨著高通量測(cè)序的進(jìn)行，會(huì)有更多水產(chǎn)生物的TGF-β 超家族各亞類基因被克隆出來(lái)。

2.2 生長(zhǎng)

魚(yú)類中Myostatin 基因的研究報(bào)道很多。早期利用小RNA 干擾技術(shù)和蛋白拮抗技術(shù)，試圖通過(guò)降低Myostatin 的表達(dá)量達(dá)到提高受體魚(yú)的生長(zhǎng)速度。閆學(xué)春等[20]報(bào)道，卵泡抑素（follistatin，F(xiàn)st）蛋白具有拮抗TGF-β 超家族許多成員的功能，通過(guò)直接的轉(zhuǎn)目標(biāo)基因可抑制肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin）的活性，提高目標(biāo)鯉Cyprinus carpio 肌肉的生長(zhǎng)。還有利用MSTN 通過(guò)Crispr/Case9 等基因編輯技術(shù)改造養(yǎng)殖魚(yú)類的報(bào)告。如Khalil 等[21]報(bào)道，用此基因構(gòu)建的快速生長(zhǎng)的基因敲除的溝鯰Ictalurus punctatus，但養(yǎng)殖魚(yú)類這方面的報(bào)道很少，尤其是國(guó)內(nèi)幾乎沒(méi)有。畜禽利用肌肉生長(zhǎng)抑素的報(bào)道特別多，主要原因可能是中國(guó)在大動(dòng)物轉(zhuǎn)基因研究投入較大。雖然與養(yǎng)殖魚(yú)類遇到了同樣的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品難以商業(yè)化的生物安全管理問(wèn)題，但有研究經(jīng)費(fèi)支持還是能夠促進(jìn)一些研究工作持續(xù)開(kāi)展，中國(guó)水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)在這項(xiàng)高技術(shù)的研發(fā)上遇到了重大危機(jī)，主要是經(jīng)費(fèi)支持過(guò)少。

李勝杰等[22]利用肌內(nèi)生長(zhǎng)抑素基因上的多態(tài)標(biāo)記和IGF1 等標(biāo)記，篩選出快速生長(zhǎng)的大口黑鱸Micropterus salmoides 優(yōu)異種質(zhì)，或可作為新品種選育的工具。

2.3 飼料轉(zhuǎn)化

飼料占水產(chǎn)養(yǎng)殖成本的65%以上（成體或亞成體養(yǎng)殖），提高飼料效率能夠增加養(yǎng)殖收益，減少水體污染。但是，飼料轉(zhuǎn)化率是一個(gè)與生長(zhǎng)和代謝相關(guān)的綜合性狀，難以直接獲得相關(guān)的生化指標(biāo)和基因，更難確定基因所在的信號(hào)通路。本課題組在鯉飼料轉(zhuǎn)化率（feed conversion ratio，F(xiàn)CR）的QTL 區(qū)間鑒定出18 個(gè)候選基因，其中4 個(gè)基因gdf7、smad7、tgfb2 和tgfbr2 集中于TGF-β 信號(hào)通路，而gdf7 位于兩個(gè)種質(zhì)共享的QTL 區(qū)間（qFCRM12 和qF CRH24），分別解釋22.3%和33.4%的表型變異，tgfbr2 和Smad7 位于qFCRM16，可解釋表型變異率20.9%；tgfb2 位于qFCRM33，可解釋表型變異率28.4%。還有一個(gè)重要生長(zhǎng)相關(guān)基因IGF2[23]，在通路上也與TGF-β 相關(guān)聯(lián)。

有關(guān)畜禽TGF-β 參與飼料轉(zhuǎn)化已有少量報(bào)道。Jing 等[24]對(duì)豬Sus scrofa 剩余采食量（residual feed intake，RFI）高、低差異顯著的兩組樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)TGF-β 通路的基因在兩組樣品中有顯著地差異表達(dá)，認(rèn)為提高TGF-β 通路的基因表達(dá)水平能夠提高豬飼料效率；Liu 等[25]在肉雞Gallus gallus RFI 高、低兩組樣本的轉(zhuǎn)錄組分析中發(fā)現(xiàn)，TGF-β 信號(hào)通路的基因具有顯著表達(dá)差異，可以作為飼料效率的候選基因。Jin 等[26]從TGF-β3 基因中篩選到與雞FCR 顯著相關(guān)的SNP 標(biāo)記。該基因位于雞與FCR 緊密連鎖的QTL 區(qū)間附近，后續(xù)的研究從TGF-β3 及其受體基因中鑒定到nsSNP 和SNVs 標(biāo)記均對(duì)雞的FCR 具有顯著貢獻(xiàn)[27,28]。對(duì)基因功能的分析發(fā)現(xiàn)，TGFBR3 基因與TGFBR2 有協(xié)同表達(dá)的特征。

2.4 脂肪沉積與代謝

TGF-β 基因超家族參與動(dòng)物脂肪代謝已確定，但相關(guān)機(jī)制研究的很少。TGF-β 基因超家族參與動(dòng)物脂肪代謝的途徑之一是：MSTN 抑制Pparγ和Cebpα 表達(dá)來(lái)抑制3T3-L1 脂肪細(xì)胞的分化，通過(guò)抑制關(guān)鍵的脂肪酶和促進(jìn)脂解酶的表達(dá)來(lái)減少3T3-L1 細(xì)胞中脂質(zhì)的積累，起到調(diào)節(jié)完全分化的3T3-L1 脂肪細(xì)胞中脂肪因子的表達(dá)和分泌的作用[29]；MSTN 也可通過(guò)將白色脂肪轉(zhuǎn)化為棕色脂肪來(lái)調(diào)節(jié)脂肪的代謝[30]。BMP 亞類在成骨和破骨的骨骼平衡過(guò)程中依賴脂肪提供能量，也影響三大類脂肪組織的骨髓脂肪代謝[31]。但Pparγ 的綜述中沒(méi)有涉及肌生長(zhǎng)抑素和BMP 對(duì)脂肪平衡的影響[32]，這些轉(zhuǎn)錄因子在脂肪平衡過(guò)程的價(jià)值還需進(jìn)一步探索。

我國(guó)已開(kāi)展多項(xiàng)魚(yú)類脂肪沉積調(diào)節(jié)的遺傳機(jī)制，闡明Myostatin 通路與Pparγ 通路的協(xié)調(diào)脂肪沉積的機(jī)制將是重要的研究方向之一。

2.5 性別決定與分化

不像哺乳類動(dòng)物性別決定機(jī)制比較穩(wěn)定，在遺傳水平上性別分化比較清楚。魚(yú)類性別決定機(jī)制復(fù)雜，一些魚(yú)類受遺傳因素大而另一些受環(huán)境因素尤其是溫度的影響較大，遺傳決定也較哺乳類復(fù)雜得多[33]。龍娟等[17]總結(jié)，至目前已發(fā)現(xiàn)有10 種性別基因在不同魚(yú)類中起性別決定的作用，其中如Amhy、Amhr2、Gsdfy 和Gdf6y 等是TGF-β 基因超家族的成員。這些基因所在信號(hào)通路除了參與魚(yú)類的性別決定外，還參與魚(yú)類的性別分化等過(guò)程。王德壽團(tuán)隊(duì)在羅非魚(yú)Oreochromis niloticus 性別決定與性別分化方面做了很多開(kāi)創(chuàng)性研究并發(fā)表多篇論文[34-37]。

2.6 炎癥與免疫

這個(gè)家族調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和防治的研究成果在水產(chǎn)養(yǎng)殖上可以借鑒，但水產(chǎn)養(yǎng)殖更關(guān)心的是傳染性疾病，對(duì)非傳染性疾病不是很重視，這當(dāng)然與群體價(jià)值高而個(gè)體價(jià)值低有關(guān)。TGF-β 與免疫的相關(guān)作用是研究魚(yú)類疾病調(diào)控機(jī)制的重要方向，發(fā)表的文獻(xiàn)也多是考慮其免疫作用，目前多處于基因克隆和表達(dá)分析階段[38-40]，未見(jiàn)對(duì)具體疾病治療上的研究報(bào)道。

2.7 肌間刺

鯉科魚(yú)類產(chǎn)量大，綜合效益比較高，但都有肌間刺這個(gè)讓消費(fèi)者煩惱，甚至使小孩子受害的負(fù)面性狀。肌間刺作為硬骨魚(yú)類進(jìn)化過(guò)程中的遺跡器官[41,42]，缺失后對(duì)魚(yú)類的胚胎發(fā)育和骨骼發(fā)育都沒(méi)有明顯的負(fù)面影響[43,44]。因此，減少肌間刺會(huì)成為改善鯉科魚(yú)類品質(zhì)的重要方向之一。推測(cè)，TGF-β 超家族的基因，尤其是BMP-SMAD 通路上的某個(gè)基因發(fā)生突變、或轉(zhuǎn)錄與表達(dá)過(guò)程有較大改變都可能是鯉科等幾個(gè)科的魚(yú)類具有肌間刺的原因。鑒定具體的基因突變或者轉(zhuǎn)錄表達(dá)決定機(jī)制上的變化是研究這個(gè)問(wèn)題的主要目標(biāo)。很多科的魚(yú)類具有肌間刺，是所有這些魚(yú)類在同一個(gè)通路上的基因產(chǎn)生突變，還是各自在特有的骨形成通路上的基因發(fā)生突變也是有意義的科學(xué)問(wèn)題。

3 討論

3.1 TGF-β 基因超家族的分類

根據(jù)信號(hào)通路，TGF-β 基因超家族主要分為T(mén)GF-β/Activin/Nodal 和BMP/GDF 兩個(gè)亞家族（表1）。但這個(gè)家族基因數(shù)和功能不斷增多，也有人分為七個(gè)和九個(gè)亞家族。由于多肽聚合體有同源與異源之分[45]，功能也有多功能和特異性功能的特點(diǎn)，無(wú)論從結(jié)構(gòu)上分，還是從功能上分都不是很清晰，而且隨著研究的深入，這個(gè)家族的成員和功能還會(huì)增加，分類會(huì)更細(xì)。

研究表明，二聚神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）的三維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)也顯示與TGF-β 相似，表明這些生長(zhǎng)因子之間存在古老的結(jié)構(gòu)保守性和相近的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系，這幾種信號(hào)通路上的蛋白家族或許可結(jié)合成為一個(gè)更大的超家族[46]。

這個(gè)家族受體的數(shù)量遠(yuǎn)少于配體蛋白，但在生物過(guò)程的作用很大，受體主要與相關(guān)的配體結(jié)合包括與不同亞類的配體結(jié)合，使調(diào)控過(guò)程十分復(fù)雜，巨大的變異也使這個(gè)家族更多地參與經(jīng)濟(jì)性狀在群體間和個(gè)體間的貢獻(xiàn)不同，也是經(jīng)濟(jì)性狀研究的重點(diǎn)（表2）。

3.2 TGF-β 超家族調(diào)控是蛋白質(zhì)調(diào)控性狀的典型

TGF-β 信號(hào)通路從轉(zhuǎn)錄到發(fā)揮生物學(xué)功能的生化過(guò)程極其復(fù)雜，可以作為了解蛋白調(diào)控性狀的典型案例，幫助人們深入認(rèn)識(shí)“蛋白質(zhì)機(jī)器”調(diào)控經(jīng)濟(jì)性狀的復(fù)雜機(jī)制。這個(gè)生化過(guò)程基本上是：功能基因轉(zhuǎn)錄并翻譯出多肽類超前體，超前體由400 個(gè)左右氨基酸殘基組成（per-pro-TGF-β），殘基經(jīng)過(guò)生物化學(xué)加工，如去掉殘基上的信號(hào)肽和N 端部分氨基酸殘基，形成有生物活性的前體如TGFβ1、GDF8 等，同源配體可聚合成進(jìn)一步與受體結(jié)合的二聚體，即雙體如TGFβ1-TGFβ1。一些異源配體間也可聚合并同樣會(huì)與受體結(jié)合如TGFβ1-TGFβ2。一些亞家族間的前體也可形成異源二聚體如Vg1-Nodal。有些實(shí)驗(yàn)表明：異源二聚體的活性更強(qiáng)[47]；TGFβ 與受體結(jié)合后通過(guò)SMAD 蛋白達(dá)到信號(hào)向下傳導(dǎo)的任務(wù)即調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，獲得對(duì)目標(biāo)性狀調(diào)控的結(jié)果，如免疫、骨骼生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、性別決定等。

表1 TGF-β 超家族的基因及基本功能Tab.1 Genes and basic functions in the TGF-β family proteins

這個(gè)基因超家族比較復(fù)雜重要的原因之一是配體眾多，目前已發(fā)現(xiàn)40 多個(gè)，受體的數(shù)量遠(yuǎn)少于配體的數(shù)量。但受體也種類繁多，如TGFβ 亞類有7 個(gè)受體，Activin/Inhibin 亞類有6 個(gè)受體，至2019年已發(fā)現(xiàn)總的受體為13 個(gè)[19]，配體與受體間的組合十分復(fù)雜，一個(gè)二聚體可以和多個(gè)受體結(jié)合，一個(gè)受體也可以和多個(gè)配體結(jié)合[48]。

表2 TGF-β 超家族蛋白與受體的對(duì)應(yīng)關(guān)系Tab.2 The relationship between TGF-β superfamily proteins and receptors

同家族多肽的結(jié)構(gòu)相似性使很多信號(hào)通路間可以形成有效的串?dāng)_，通路間有相互作用也是多種蛋白信號(hào)通路的特征。TGFβ 家族配體和受體都比較多，共享同源序列比例大，更增加了家族內(nèi)信號(hào)串?dāng)_的可能性[48,49]。

TGF-β 與其他信號(hào)通路相互作用的例子也有，譬如TGF-β 信號(hào)通路與GRP-R 之間相互作用。通常，TGF-β 家族中的分子識(shí)別通過(guò)與多個(gè)伙伴的相互作用網(wǎng)絡(luò)來(lái)實(shí)現(xiàn)[49,50]；共受體，例如β 聚糖和內(nèi)皮糖蛋白，也可以在細(xì)胞表面被切割，釋放其胞外域；釋放的果膠保持它們對(duì)配體的親和力，導(dǎo)致配體螯合和信號(hào)激活的抑制；協(xié)同受體，還提供了協(xié)調(diào)不同信號(hào)通路激活的機(jī)會(huì)，因此，除TGF-β 外，β 聚糖還可以結(jié)合bFGF 并協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)FGF 和TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)[47]。這些增加了TGF-β信號(hào)通路與其他家族信號(hào)串?dāng)_的可能性。

3.3 關(guān)于TGF-β 基因超家族參與多種經(jīng)濟(jì)性狀調(diào)控的思考

（一）基于TGF-β 基因超家族成員的基本功能。如肌肉生長(zhǎng)抑素對(duì)生長(zhǎng)的調(diào)控。這個(gè)肌肉生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)控因子一旦突變或者敲除，肌肉生長(zhǎng)的內(nèi)源平衡偏向于肌肉快速增加，可獲得肌肉組織增大的結(jié)果；BMP 對(duì)骨骼的調(diào)控也直接影響生長(zhǎng)；再比如對(duì)性別的調(diào)控也是基于這個(gè)家族的基本功能即對(duì)細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié)能力，這里是調(diào)節(jié)性腺細(xì)胞的數(shù)量達(dá)到調(diào)控性別分化的結(jié)果，從而決定性別。

（二）通過(guò)調(diào)控標(biāo)靶基因達(dá)到調(diào)節(jié)性狀的結(jié)果。如調(diào)控脂肪沉積的關(guān)鍵基因PPARγ 的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控脂肪；對(duì)飼料轉(zhuǎn)化率調(diào)控的細(xì)節(jié)還不清楚，但全基因組關(guān)聯(lián)分析鑒定到多個(gè)TGF-β 基因超家族成員參與了鯉飼料轉(zhuǎn)化效率的提高。

（三）通過(guò)調(diào)控垂體等全局性功能器官分泌的激素來(lái)調(diào)控具體的經(jīng)濟(jì)性狀。如肌肉生長(zhǎng)抑素就具有調(diào)節(jié)垂體激素釋放的功能。

TGF-β 基因超家族之所以能參與調(diào)控多種經(jīng)濟(jì)性狀，關(guān)鍵點(diǎn)源于其基本的生物學(xué)特征即配體在多種組織中都有表達(dá)，多種細(xì)胞表面都存在受體，由此他們或是直接參與性狀的形成或者通過(guò)調(diào)節(jié)標(biāo)靶蛋白配體基因表達(dá)來(lái)達(dá)到調(diào)節(jié)性狀的結(jié)果。

4 展望

綜上所述，TGF-β 代表了分泌性多肽因子的進(jìn)化保守家族，可調(diào)節(jié)生理性胚胎發(fā)生和成年動(dòng)物組織穩(wěn)態(tài)的許多方面[51-53]，據(jù)此可推斷其在動(dòng)物主要經(jīng)濟(jì)性狀的調(diào)控上也具有重要調(diào)節(jié)功能。雖然正在越來(lái)越多地關(guān)注這個(gè)基因超家族在畜禽和水產(chǎn)動(dòng)物中的價(jià)值，但目前的研究還是初步和零散的，借助于人及藥物的研究成果，畜禽和水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的研究和利用會(huì)得到快速發(fā)展。

由于TGF-β 是在多種器官和組織中表達(dá)，與特定組織調(diào)控的信號(hào)通路結(jié)合即調(diào)高或者抑制特定性狀相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄或表達(dá)，從而參與了該性狀的形成。醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)在于疾病形成過(guò)程的作用，藥物學(xué)研究重點(diǎn)是提高某種藥物或者減少某種藥物來(lái)阻止疾病的發(fā)展，農(nóng)業(yè)育種工作者則重點(diǎn)在于首先了解這個(gè)信號(hào)通路如何在特定性狀形成過(guò)程中發(fā)揮了作用，哪些變異使其相關(guān)蛋白復(fù)合物上調(diào)，哪些變異使其下調(diào)，從而獲得可育種的標(biāo)記和分子水平的其他工具如設(shè)計(jì)功能飼料等。