中重度非酒精性脂肪肝與冠心病的相關(guān)性

韓冬，賀太平，于楠，段海峰，王瑞峰，于勇

陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西咸陽(yáng) 712021；

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是肝臟常見(jiàn)的彌漫性疾病，發(fā)病率約為 20%～30%[1]，常與其他代謝異常有關(guān)，NAFLD 患者的促炎及抗炎細(xì)胞因子失衡，常伴有多種代謝綜合征，如肥胖、高脂血癥及糖耐量受損[2]，其組織病理過(guò)程是從最初的肝細(xì)胞脂肪變性，到脂肪性肝炎、纖維化及肝硬化。NAFLD 與冠狀動(dòng)脈管壁易損斑塊、冠心病及動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[3]。NAFLD與冠心病的多種危險(xiǎn)因素存在聯(lián)系，也是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，也有研究認(rèn)為NAFLD 患者的主要死亡原因是心血管疾病[5-6]。既往對(duì)中重度脂肪肝與冠心病的關(guān)系報(bào)道較少，本研究擬探討中重度NAFLD 與冠心病的相關(guān)性，為重視脂肪肝的臨床干預(yù)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年10月—2019年9月懷疑冠心病并行CT 冠狀動(dòng)脈造影（coronary CT angiography，CCTA）及腹部CT 掃描的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料齊全；②CCTA 及腹部CT 圖像完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①平日飲酒或飲酒乙醇量>140 g/周（女性>70 g/周）；②CCTA 或腹部CT 圖像存在運(yùn)動(dòng)偽影；③病毒性肝炎相關(guān)性肝硬化或肝臟惡性腫瘤；④有自身免疫性肝病；⑤丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常上限2 倍。最終納入103 例患者，其中女24 例，男79 例；年齡44～86 歲，平均（65±9）歲。收集患者的一般資料、病史、血脂水平以及用藥史。本研究經(jīng)陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（SZFYIEC-PJ-KY-2019 No[31]）。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery CT 750 HD 64 排螺旋CT 機(jī)。CCTA 掃描前視患者心率情況，必要時(shí)于掃描前30 min 給予舌下含服β 受體阻滯劑25～50 mg，使心率低于65 次/min。CCTA 成像對(duì)比劑采用碘海醇（350 mgI/ml），用量0.8 ml/kg，流速5 ml/s。采用前瞻性心電門(mén)控掃描模式，并根據(jù)體重指數(shù)（BMI）選擇相應(yīng)管電壓（BMI<23 kg/m2時(shí)選擇100 kV；BMI≥23 kg/m2時(shí)選擇120 kV），管電流550 mA，轉(zhuǎn)速0.35 s/轉(zhuǎn)。腹部CT 掃描管電壓120 kV，采用自動(dòng)管電流技術(shù)（噪聲指數(shù)為10），轉(zhuǎn)速1.0 s/轉(zhuǎn)。掃描結(jié)束后數(shù)據(jù)采用ASiR 40%重建。

1.3 圖像分析 CCTA 圖像由2 名分別具有10年及12年心血管系統(tǒng)疾病診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科主治醫(yī)師采用盲法評(píng)價(jià)。以冠狀動(dòng)脈疾病數(shù)字與報(bào)告系統(tǒng)（coronary artery disease reporting and data system，CAD-RADS）中的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)各支冠狀動(dòng)脈的狹窄程度（圖1A）。定義至少有1 支主要冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥50%為患有冠心?。碈AD-RADS 3 級(jí)及以上），否則為非冠心病。2 名影像科醫(yī)師評(píng)價(jià)不一致時(shí)共同討論達(dá)成一致。

肝臟及脾臟CT 值測(cè)量：由另外一名具有5年診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科住院醫(yī)師在5 mm 層厚腹部CT 橫斷位圖像上分別于肝門(mén)及脾門(mén)層面放置感興趣區(qū)（ROI），再于肝門(mén)及脾門(mén)上3 個(gè)層面及下3 個(gè)層面分別放置ROI，ROI 為80～120 mm2，同一器官中的3 個(gè)ROI 大小均保持一致。不均勻性脂肪肝患者ROI 放置于肉眼密度最低處，避開(kāi)肝臟邊緣（距離肝臟邊緣至少10 mm）、肝內(nèi)局限性病灶及血管。最終分別獲得肝臟及脾臟3 個(gè)ROI 的CT 值，取平均值計(jì)算肝脾CT 值比值（圖1B、C）。肝脾CT 值比值≤0.7 為中重度脂肪肝，>0.7 為對(duì)照組。

圖1 男，65 歲，反復(fù)心前區(qū)疼痛。冠狀動(dòng)脈CT 血管成像，多平面重組示左前降支近段（S6 段）見(jiàn)局限性偏心性非鈣化斑塊（箭），管腔狹窄程度>50%（CAD-RADS 3 級(jí)）（A）；腹部CT 肝門(mén)層面，肝臟3 個(gè)ROI 平均CT 值為24.78 Hu（B）；脾門(mén)層面，脾臟3 個(gè)ROI 平均CT 值為62.78 Hu，肝脾CT 值比值為0.39，即重度脂肪肝（C）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件，連續(xù)資料的正態(tài)性檢驗(yàn)采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)，方差齊性檢驗(yàn)采用Levene 檢驗(yàn)。服從正態(tài)分布且方差齊的連續(xù)資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以是否患有冠心病為參考標(biāo)準(zhǔn)，分別進(jìn)行Logistic 回歸單變量及多變量分析，選擇患冠心病的危險(xiǎn)因素，其中多變量分析時(shí)納入P<0.1的危險(xiǎn)因素進(jìn)入方程。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較 103 例患者中，中重度NAFLD 37 例（35.9%），中重度NAFLD 合并冠心病構(gòu)成比為64.9%（24/37），高于對(duì)照組的18.2%（12/66；χ2=22.726，P<0.01）。對(duì)照組冠心病患者中，鈣化斑塊8 例，非鈣化斑塊4 例；中重度NAFLD組冠心病患者中，鈣化斑塊11 例，非鈣化斑塊13 例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.393，P=0.238）。中重度NAFLD 患者年齡大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.137，P<0.05）。中重度NAFLD 患者患有糖尿病的比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.923，P<0.01）。兩組患者其他一般資料、病史、血脂水平以及用藥史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 中重度NAFLD 與對(duì)照組的基本資料比較

2.2 冠心病患者的危險(xiǎn)因素分析 以是否患有冠心病為參考標(biāo)準(zhǔn)，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，中重度NAFLD、患者年齡、糖尿病及高血壓病史是患冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均<0.05，表2）。

表2 多因素Logistic 回歸分析冠心病的影響因素

3 討論

心血管疾病居我國(guó)居民死亡和疾病負(fù)擔(dān)原因的首位，其中冠心病是第2 大死亡原因，對(duì)于冠心病的防控面臨嚴(yán)峻形勢(shì)[8]。本研究結(jié)果表明，中重度NAFLD 患者患有冠心病的構(gòu)成比高于對(duì)照組，與以往研究類(lèi)似[4]。同時(shí)中重度NAFLD 患者的年齡、糖尿病也顯著高于對(duì)照組。在患冠心病影響因素的單變量分析中，按P<0.1 的標(biāo)準(zhǔn)篩選出NAFLD、患者年齡、血壓及糖尿病等變量。多變量分析結(jié)果表明中重度NAFLD、患者年齡、糖尿病及高血壓病史是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Assy 等[9]研究表明，與對(duì)照組比較，NAFLD 患者冠狀動(dòng)脈管壁出現(xiàn)斑塊的比例更高，推測(cè)此類(lèi)患者即使無(wú)代謝綜合征，也有動(dòng)脈粥樣硬化的高風(fēng)險(xiǎn)。Wong 等[10]研究表明，脂肪肝患者發(fā)生冠心病的構(gòu)成比（84.6%）高于非脂肪肝患者（64.1%），本研究結(jié)果與之類(lèi)似。Sinn 等[11]的隊(duì)列研究隨訪4731 名無(wú)冠心病及肝病的人群，平均隨訪3.9年，結(jié)果表明NAFLD 與非NAFLD 人群出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈管壁鈣化存在顯著差異。Chhabra 等[3]發(fā)現(xiàn)在無(wú)冠心病患者中，肝臟脂肪變性是冠狀動(dòng)脈鈣化積分強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Kim 等[12]的大樣本隊(duì)列研究結(jié)果表明，NAFLD 與冠狀動(dòng)脈管壁鈣化的相關(guān)性受性別與BMI 的影響。進(jìn)一步亞組分析結(jié)果表明患有 NAFLD 的非肥胖（BMI<25 kg/m2）男性易患冠狀動(dòng)脈管壁鈣化。Puchner 等[13]的研究表明NAFLD 也與冠狀動(dòng)脈易損斑塊形成有關(guān)（OR=2.13，95%CI1.18～3.85），且獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素之外，并與冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)。Lee 等[14]觀察無(wú)癥狀的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)NAFLD 是冠狀動(dòng)脈非鈣化斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且易損斑塊與心臟不良事件有關(guān)。Alkhouri 等[15]發(fā)現(xiàn)NAFLD 程度越嚴(yán)重，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增大。周小莉等[16]研究表明NAFLD 是冠心病多支病變及閉塞性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究也得到類(lèi)似結(jié)果，提示NAFLD 的嚴(yán)重程度與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

CT 對(duì)于脂肪肝的評(píng)價(jià)一般通過(guò)測(cè)量肝臟及脾臟的CT 值比值以精確評(píng)估其嚴(yán)重程度[17]。MRI 質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)是以化學(xué)位移為基礎(chǔ)的水脂分離技術(shù)，采用小反轉(zhuǎn)角及多回波采集可進(jìn)行肝脂肪變性的定性及定量評(píng)價(jià)，用于NAFLD 的診斷及分期具有較高的效能[18-19]，能顯示全肝各區(qū)域的脂肪含量，具有較明顯的優(yōu)勢(shì)。但質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)檢查時(shí)間及技術(shù)要求限制了其推廣，故本研究采用容易實(shí)施的CT 成像方法。對(duì)于冠狀動(dòng)脈的評(píng)價(jià)，CCTA 已經(jīng)作為篩查冠心病患者的首選檢查方法[20]。2016年美國(guó)心血管CT 學(xué)會(huì)、美國(guó)放射學(xué)院以及北美心血管影像學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布了CAD-RADS 分類(lèi)系統(tǒng)[13]，規(guī)范了CCTA 對(duì)冠狀動(dòng)脈的評(píng)價(jià)結(jié)果，便于醫(yī)師根據(jù)CAD-RADS 分類(lèi)結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行下一步處理。

在病理生理方面，NAFLD 與冠心病之間的聯(lián)系復(fù)雜，諸多危險(xiǎn)因素相互交織。如NAFLD 患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，而肝臟轉(zhuǎn)氨酶是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21]。血脂異常與NAFLD 有關(guān)，同時(shí)血脂異?；颊叩男难芗膊★L(fēng)險(xiǎn)也增加[1]。C 反應(yīng)蛋白及高敏C 反應(yīng)蛋白與NAFLD 相關(guān)[22]。同時(shí)脂肪組織分泌的腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6 及白細(xì)胞介素-8 等一系列促炎因子加劇了全身炎癥反應(yīng)。既往研究表明氧化應(yīng)激和炎性標(biāo)志物與動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊存在關(guān)聯(lián)[23-24]，因?yàn)檠趸瘧?yīng)激和抗炎因子失調(diào)在肝臟脂肪變性的產(chǎn)生機(jī)制中具有重要作用[3-5]。以上研究表明炎癥和氧化應(yīng)激在NAFLD 和心血管疾病的發(fā)生機(jī)制中具有重要作用。

本研究的局限性：①NAFLD 的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”是經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺活檢[22]，但其為有創(chuàng)性檢查，在臨床操作中存在難度，同時(shí)肝穿刺活檢取材的目標(biāo)為肝臟局限性的點(diǎn)，尚不能代表全肝的脂肪變性情況，故本研究采用多點(diǎn)測(cè)量計(jì)算肝脾CT 值比值以定量中重度脂肪肝。下一步應(yīng)將MRI 新脂肪定量技術(shù)作為工具開(kāi)展相關(guān)研究。②本研究對(duì)冠狀動(dòng)脈采用CCTA 評(píng)價(jià)，相對(duì)于“金標(biāo)準(zhǔn)”數(shù)字血管造影，CCTA 嚴(yán)重的鈣化斑塊可能存在高估，使本研究在冠心病分組中存在偏倚。③本研究樣本存在較嚴(yán)重的性別比例失衡，可能存在與其他危險(xiǎn)因素交互作用導(dǎo)致的偏倚，下一步應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行亞組分析，提高研究的證據(jù)能力。總之，中重度NAFLD 在冠心病中的比例更高，且為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。