噪音對(duì)動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶的影響及其機(jī)制研究進(jìn)展

彭鴻碧 朱萬龍*

(1.云南省高校西南山地生態(tài)系統(tǒng)動(dòng)植物生態(tài)適應(yīng)進(jìn)化及保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，昆明，650500；2.生物能源持續(xù)開發(fā)利用教育部工程研究中心，昆明，650500；3.云南省生物質(zhì)能與環(huán)境生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明，650500)

噪音一直是人類面臨的重要環(huán)境問題，噪聲污染被認(rèn)為是影響健康的重要因素之一[1]。有研究表明：長期暴露于噪音環(huán)境中的人和動(dòng)物，其正常生理功能(包括聽覺功能)會(huì)受到干擾[2]。高強(qiáng)度的環(huán)境噪音對(duì)聽覺系統(tǒng)的影響，主要表現(xiàn)為聽力損失和聽覺敏感性閾值的提高；而對(duì)非聽覺系統(tǒng)的影響，主要表現(xiàn)為對(duì)睡眠、情緒、血壓的影響，可導(dǎo)致失眠、煩躁、血壓升高等[3]。還有報(bào)道長期生活在噪音環(huán)境中的兒童，其注意力和學(xué)業(yè)水平明顯降低[4]。

學(xué)習(xí)是人類和其他動(dòng)物因試驗(yàn)或獲得環(huán)境信息而改變其行為的過程，記憶是存儲(chǔ)和檢索信息的過程[5]。記住和使用有關(guān)食物和其他資源分配信息的能力對(duì)于動(dòng)物的生存至關(guān)重要，研究發(fā)現(xiàn)，海馬體是大腦中主要參與學(xué)習(xí)和記憶功能的區(qū)域[6]。已經(jīng)證明海馬中細(xì)胞的丟失損害了空間學(xué)習(xí)和空間記憶能力，此外，海馬中新神經(jīng)元的產(chǎn)生與某些類型的記憶形成有關(guān)[7]。內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial pre-frontal cortex，mPFC)參與認(rèn)知和情緒信息的整合以進(jìn)行注意力加工，并調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)對(duì)心理壓力的反應(yīng)[8]。目前界定學(xué)習(xí)和記憶能力的研究方法主要有Y型迷宮測(cè)定法、水迷宮測(cè)定法和跳臺(tái)抑制回避實(shí)驗(yàn)[9]。為了進(jìn)一步研究噪音對(duì)動(dòng)物體學(xué)習(xí)和記憶的影響，本文主要綜述了噪音對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的影響，及其噪音影響學(xué)習(xí)和記憶的基本機(jī)制。

1 噪音對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的影響

隨著現(xiàn)代社會(huì)的快速城市化和工業(yè)化，噪音污染已成為危害人類健康的危險(xiǎn)因素[1]。關(guān)于噪音對(duì)動(dòng)物體學(xué)習(xí)和記憶的影響表現(xiàn)在多個(gè)方面，其中對(duì)動(dòng)物體所刺激的噪音強(qiáng)度和噪音時(shí)間是決定噪音對(duì)動(dòng)物體學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵因素，包括聽覺和非聽覺系統(tǒng)在內(nèi)的生理功能可能因暴露于環(huán)境噪音而受損[9]，在聽覺系統(tǒng)中，高強(qiáng)度的噪音暴露會(huì)損傷耳蝸中的毛細(xì)胞，誘發(fā)聽力缺陷[10]。改變聽覺通路上單個(gè)核團(tuán)的神經(jīng)編碼過程[11]，并引起非聽覺系統(tǒng)的功能紊亂，如睡眠障礙，認(rèn)知功能損害[3]。在動(dòng)物研究中，也有越來越多的證據(jù)表明長期強(qiáng)噪音對(duì)認(rèn)知的影響，Manikandan等[12]人發(fā)現(xiàn)大鼠(Rattusnorvegicus)急性或慢性強(qiáng)噪音暴露后學(xué)習(xí)記憶能力受損，在應(yīng)激后1 d、15 d和30 d內(nèi)，動(dòng)物超氧化物歧化酶、脂質(zhì)過氧化水平與乙酰膽堿酯酶活性均顯著升高。Kim等[13]也發(fā)現(xiàn)孕期噪音暴露會(huì)導(dǎo)致幼鼠生長遲緩，海馬神經(jīng)發(fā)生減少，空間學(xué)習(xí)記憶能力下降。同時(shí)有研究將成年昆明小鼠(Musmusculus)分別于噪音暴露后1、3、6周(80 dB SPL，2 h/d)進(jìn)行水迷宮和跳臺(tái)抑制實(shí)驗(yàn)，用以評(píng)價(jià)小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，結(jié)果表明，中等強(qiáng)度的噪音刺激對(duì)小鼠水迷宮和跳臺(tái)抑制回避實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)記憶能力均有損傷，且噪音刺激時(shí)間越長，損傷越大。在噪音暴露后6周，有證據(jù)表明下丘、聽覺皮層和海馬中存在氧化損傷，海馬中存在高度磷酸t(yī)au蛋白，下丘中神經(jīng)元的聽覺反應(yīng)特性也有顯著變化[14]。

2 噪音影響學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)制

2.1 腦組織的氧化應(yīng)激

氧化劑和抗氧化劑之間的平衡向氧化劑轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)變被稱為“氧化應(yīng)激”。由于正常的細(xì)胞新陳代謝和環(huán)境因素，生物體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)。ROS是高反應(yīng)性分子，可以破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并改變其功能。ROS的自由基已被證明在認(rèn)知障礙過程中起著重要作用[15]，研究氧化損傷最常用的生物標(biāo)記物是丙二醛(malondialdehyde，MDA)的測(cè)量，MDA是主要的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可與蛋白質(zhì)，磷脂和核酸的游離氨基反應(yīng)并引起其結(jié)構(gòu)修飾[16]，脂質(zhì)對(duì)ROS的氧化敏感，ROS會(huì)發(fā)生氧化分解，生成MDA作為最終產(chǎn)物。通常在細(xì)胞損傷或疾病后細(xì)胞降解后會(huì)檢測(cè)到高水平的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物[17]。

在哺乳動(dòng)物早期的生活中，哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)歷了漸進(jìn)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育，可能更容易受到環(huán)境因素的影響(如噪音)。海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要結(jié)構(gòu)[6]，參與認(rèn)知和情感信息的整合。在許多病理過程中，海馬是第一個(gè)出現(xiàn)損傷的腦區(qū)。據(jù)報(bào)道，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡。噪音作為一種聽覺應(yīng)激源，其可能沿著包括海馬體在內(nèi)的丘腦上升路徑引起廣泛的氧化應(yīng)激。當(dāng)氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，過氧化反應(yīng)可產(chǎn)生MDA，通過交聯(lián)蛋白質(zhì)和核酸引起細(xì)胞毒性，造成機(jī)體損傷。大量研究表明，氧化應(yīng)激增加是許多聽覺核團(tuán)以及對(duì)認(rèn)知功能至關(guān)重要的腦區(qū)神經(jīng)元變性的原因[18]。過度氧化應(yīng)激以及過氧化損傷被認(rèn)為是年齡相關(guān)性腦部機(jī)能障礙、認(rèn)知能力下降、年齡相關(guān)性空間學(xué)習(xí)和記憶減弱的潛在原因。

2.2 學(xué)習(xí)與記憶的膽堿能機(jī)制

動(dòng)物體的認(rèn)知障礙與膽堿能系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，有研究表明，膽堿能的下降可能導(dǎo)致記憶損傷，但記憶損傷可能是繼發(fā)于注意力和新信息編碼的缺陷。在人類的學(xué)習(xí)和記憶衰退的過程中，多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)似乎受到損害，包括谷氨酰胺能、多巴胺能和膽堿能系統(tǒng)[19]。膽堿能假說認(rèn)為膽堿能系統(tǒng)功能障礙是導(dǎo)致記憶衰退的原因之一。Drachman等[20]1974年首次證明膽堿能功能障礙與年齡相關(guān)的記憶障礙之間存在聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，海馬體是大腦中主要參與學(xué)習(xí)和記憶功能的區(qū)域。海馬損傷的大鼠在Morris水迷宮中表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)和記憶功能的損傷，海馬體與皮層相互連接，這兩個(gè)區(qū)域都被研究者發(fā)現(xiàn)富含膽堿能突觸。

2.3 動(dòng)物應(yīng)對(duì)環(huán)境刺激的恐懼調(diào)節(jié)

恐懼調(diào)節(jié)作為一種神經(jīng)生物學(xué)工具，在實(shí)驗(yàn)者的控制下，一旦學(xué)習(xí)發(fā)生，就可能引發(fā)一組可測(cè)量的行為和生理反應(yīng)?？謶謼l件反射被認(rèn)為是通過傳遞條件刺激(conditioned stimulus，CS)和非條件刺激(unconditioned stimulus，US)的路徑趨同反應(yīng)而發(fā)生的，情緒中性的 CS(如噪音)與情緒強(qiáng)烈、自然厭惡的US(如電擊)在條件反射或習(xí)得性階段配對(duì)，此過程被稱為聽覺恐懼條件[21]。在恐懼調(diào)節(jié)中，介導(dǎo)大鼠聽覺恐懼狀態(tài)的途徑涉及CS和US途徑，二者向外側(cè)杏仁核(lateral nucleus of the amygdala，LA)單細(xì)胞的融合，來自處理聽覺系統(tǒng)和體感系統(tǒng)的感覺系統(tǒng)的丘腦和皮質(zhì)處理區(qū)域[22]。然后，LA直接通過其他杏仁核區(qū)域與中央核連接。中央核的輸出然后控制恐懼反應(yīng)的表達(dá)，包括相關(guān)的自主神經(jīng)系統(tǒng)(例如，血壓和心率)和內(nèi)分泌(垂體-腎上腺激素)反應(yīng)，從而形成恐懼調(diào)節(jié)的神經(jīng)通路(圖1)。

最近的研究表明，杏仁核對(duì)海馬或紋狀體依賴性記憶的調(diào)節(jié)主要是通過增強(qiáng)記憶的鞏固而非最初的編碼來實(shí)現(xiàn)的，對(duì)大鼠和其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究表明，對(duì)海馬體的損害阻止了某些類型的空間記憶的形成，而對(duì)紋狀體的損害則阻止了習(xí)慣性記憶的形成[24]。損毀杏仁核將影響動(dòng)物和人對(duì)恐懼的表達(dá)和識(shí)別能力，已有研究表明，雙側(cè)切除杏仁核可導(dǎo)致動(dòng)物的攻擊行為和學(xué)習(xí)與記憶能力明顯下降，且降低了動(dòng)物的恐懼反應(yīng)，進(jìn)而抑制動(dòng)物在應(yīng)激條件下的恐懼調(diào)節(jié)。

2.4 噪音性聽力損失

噪音作為一種聽覺應(yīng)激源，可導(dǎo)致動(dòng)物體出現(xiàn)噪音性聽力損失。噪音暴露是成年人獲得性感音神經(jīng)性耳聾的主要原因之一[25]。然而，噪音的破壞性影響并不局限于聽覺系統(tǒng)，而是擴(kuò)展到許多其他系統(tǒng)[2]，最近的研究表明，成年CBA/CAJ大鼠短暫暴露于高噪音下，導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生不同程度的聽力損失，在血液和海馬中，噪音暴露后只觀察到短暫的氧化應(yīng)激，而在噪音暴露后3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)了顯著性的空間學(xué)習(xí)以及記憶缺陷，該缺陷與聽力損失程度呈正相關(guān)[26]。Belanger等[27]發(fā)現(xiàn)暴露在爆炸和爆炸波等過度噪音水平下的士兵經(jīng)歷了嚴(yán)重的噪音性聽力損失(noise-induced hearing loss，NIHL)和耳鳴以及認(rèn)知缺陷和記憶障礙。動(dòng)物研究表明，噪音暴露的潛在影響是NIHL后認(rèn)知腦聽覺輸入的變化，其存在是由聽覺腦和認(rèn)知腦之間的聯(lián)系、CBA/CAJ年齡相關(guān)性聽力損失的小鼠海馬退化和空間記憶的退化所支持的，單側(cè)NIHL對(duì)大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生具有抑制作用[28]。

2.5 動(dòng)物的激素分泌

研究表明，噪音刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)并引起應(yīng)激反應(yīng)，噪音誘發(fā)的活動(dòng)通過聽覺丘腦經(jīng)杏仁核中央、下丘腦外側(cè)和內(nèi)側(cè)至室旁核和弓狀區(qū)的連接傳導(dǎo)，激活內(nèi)分泌功能的2個(gè)主要組成部分，包括HPA軸和弓狀區(qū)[29]。HPA軸的激活使促腎上腺皮質(zhì)激素(corticotropin，ACTH)和皮質(zhì)酮水平升高。誘導(dǎo)弓狀區(qū)增加腎上腺皮質(zhì)激素和β-內(nèi)啡肽樣物質(zhì)的合成，這些物質(zhì)被傳遞到下丘腦外的腦區(qū)，腎上腺皮質(zhì)激素是HPA軸的一個(gè)重要組成部分，它及其前體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)是在應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的。HPA軸的長期激活可導(dǎo)致激素平衡紊亂，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)精神障礙[8]。大量研究表明，慢性應(yīng)激或長期處于糖皮質(zhì)激素對(duì)嚙齒動(dòng)物海馬神經(jīng)元形態(tài)、神經(jīng)增殖和體積[30]、mPFC體積和功能有負(fù)面影響[31]，以及細(xì)胞增殖和杏仁核形態(tài)和功能也對(duì)學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生了極大的影響[32]。

2.6 髖關(guān)節(jié)的改變與NMDA受體的介導(dǎo)

噪音是一種環(huán)境壓力，有明確的跡象表明，慢性噪音應(yīng)激導(dǎo)致持續(xù)性記憶障礙、精神障礙和分離障礙。空間學(xué)習(xí)和記憶是由不同的大腦區(qū)域，特別是臀部協(xié)調(diào)進(jìn)行的。有研究顯示，空間學(xué)習(xí)和記憶與髖關(guān)節(jié)有關(guān)，髖關(guān)節(jié)參與認(rèn)知和情緒信息的整合，調(diào)節(jié)HPA對(duì)心理應(yīng)激的反應(yīng)。由于海馬結(jié)構(gòu)的功能和形態(tài)變化，學(xué)習(xí)和記憶表現(xiàn)出年齡相關(guān)性下降，年齡相關(guān)性損害并擴(kuò)展到空間記憶任務(wù)。在許多病理過程中，如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)和年齡相關(guān)性損傷中，髖關(guān)節(jié)是第一個(gè)顯示損傷的腦區(qū)。因此，髖關(guān)節(jié)的改變，特別是氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的改變，將是噪音引起認(rèn)知障礙的基本機(jī)制。腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)退行性疾病、腦損傷和認(rèn)知功能障礙有關(guān)。谷氨酸(glutamic acid，Glu)和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，興奮和抑制信號(hào)的整合是神經(jīng)元通訊的基本屬性。因此，與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的突觸可塑性需要保持足夠的興奮和抑制水平。有學(xué)者的研究表明，大鼠暴露于噪音條件下，髖關(guān)節(jié)Glu含量增加，在大鼠髖部出現(xiàn)了Nissl體的損傷，GABA含量降低，可能影響突觸可塑性，進(jìn)而導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)記憶障礙。此外，NR2B亞基的內(nèi)化以及NMDA受體的介導(dǎo)也可能是導(dǎo)致學(xué)習(xí)與記憶障礙的主要機(jī)制。NMDA受體是一種異質(zhì)配體門控離子通道，介導(dǎo)突觸功能，如長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)和長時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)[33]，NR2B亞基是NMDA受體的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能組分，在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要作用[34]。已有研究證實(shí)，NR2B的內(nèi)化是由于Glu升高引起的NR2B過度激活，導(dǎo)致其在細(xì)胞膜中的密度降低，并調(diào)節(jié)了反饋的神經(jīng)元功能，此外，NMDA受體參與了海馬的突觸可塑性、萎縮和神經(jīng)元死亡，進(jìn)而導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙。

3 結(jié)語及展望

本文主要綜述了噪音對(duì)動(dòng)物大腦和行為記憶影響的各個(gè)方面，及其影響的基本機(jī)制，并提出了一些有待進(jìn)一步研究的課題。這包括日間和夜間交通噪音對(duì)神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和行為的影響，以及環(huán)境噪音與免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用。進(jìn)一步的研究方向包括某些音樂對(duì)行為和大腦的可能的有益影響以及急性噪音對(duì)動(dòng)物體行為記憶產(chǎn)生的急性應(yīng)激，對(duì)于提供噪音如何改變大腦功能的進(jìn)一步細(xì)節(jié)的研究至關(guān)重要。最后，雖然目前的證據(jù)通常表明慢性噪音應(yīng)激與動(dòng)物的大腦和行為損傷有關(guān)，考慮到人類疾病在任何其他動(dòng)物物種中的不完全復(fù)制[35]，需要謹(jǐn)慎地將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的發(fā)現(xiàn)推廣到對(duì)人類的預(yù)防和治療中。