陰道平滑肌肉瘤1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙媛，王學(xué)慧

（大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦科二，遼寧 大連 116001）

陰道平滑肌肉瘤是十分罕見的婦科惡性腫瘤，占陰道惡性腫瘤不足2%[1]，由于缺乏足夠的研究病例，目前此病病因尚未明確，臨床表現(xiàn)無特異性，故在疾病早期很難發(fā)現(xiàn)及診斷，且尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。陰道平滑肌肉瘤預(yù)后差，患者年齡、腫瘤大小、病理分級、有絲分裂數(shù)、腫瘤是否破裂及治療方式均是影響預(yù)后的因素。大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院于2017年6 月30 日收治1 例陰道平滑肌肉瘤患者經(jīng)二次徹底手術(shù)治療后放療25次，帶瘤生存1年未發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展跡象，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，70 歲。2017 年6 月30 日以“尿頻、尿急、尿痛1 周，加重1 天?！睘橹髟V入院?；颊呒韧陆?jīng)規(guī)律，4～5 d/26～27 d，量中，無痛經(jīng)，絕經(jīng)12年，絕經(jīng)后無激素替代治療及陰道流血?；颊呷朐呵?周無明顯誘因出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等排尿困難癥狀，入院前1天自覺上訴癥狀加重，不能自行排尿，有憋尿感，到外院就診，診斷“尿潴留”，導(dǎo)尿1 100 mL，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，故繼續(xù)留置尿管，查體發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，陰道腫物似有蒂與宮頸粘連，急診以“盆腔腫物”為診斷收入院。婦科檢查：外陰正常，陰道內(nèi)充滿巨大腫物，約7 cm×8 cm，暗紅色，表面光滑，活動度好，下極達(dá)處女膜緣內(nèi)1 cm，少量淡血性分泌物，宮頸內(nèi)口觸及一囊性包塊，子宮體呈前位，略增大，有輕壓痛，雙側(cè)附件區(qū)未觸及明顯異常。于2017 年7月7 日在全麻下行腹腔鏡下全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+陰道腫物切除術(shù)+陰道穹窿切除術(shù)+盆腔粘連分解術(shù)。術(shù)中見子宮略大，質(zhì)硬；腫物蒂部位于陰道右側(cè)穹窿8:00～9:00處，宮頸光滑；臺下見陰道內(nèi)腫物，質(zhì)脆，分葉狀，大小約6 cm×4 cm，無明顯包膜；剖視切除子宮，宮頸光滑，內(nèi)膜未見明顯病變。術(shù)后病理回報：①陰道平滑肌肉瘤累及宮頸；②萎縮狀態(tài)子宮內(nèi)膜伴子宮內(nèi)膜息肉；③慢性宮頸炎；④陰道斷端見腫瘤累及；⑤雙側(cè)附件未見明顯病變。免疫組化結(jié)果：CK（-）、Vimentin（+）、Actin（+）、SMA（+）、Desmin（少量+）、CD10（+）、ER（-）、PR（-）、C-erB2（0）、Ki-67 index 50%。囑患者術(shù)后6周復(fù)診，擬補(bǔ)充手術(shù)或放療?；颊叱鲈汉鬅o特殊不適，未規(guī)律復(fù)診，于2017 年10 月18 日婦科檢查發(fā)現(xiàn)陰道斷端見一直徑約1.5 cm 腫物，盆腔組織觸及略厚，未觸及異常包塊。患者于2017 年10 月24 日于全麻下行腹腔鏡下盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+全陰道切除術(shù)+盆腔粘連分解術(shù)。術(shù)后病理：①陰道平滑肌肉瘤；②兩側(cè)切緣未見腫瘤累及；③左盆腔淋巴結(jié)（8 枚）、右盆腔淋巴結(jié)（9 枚）未見腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果：CK（-）、Vimentin（+）、CD34（-）、SMA（+）、Desmin（-）、S-100（個別+）、CD68（個別+）、Ki-67 index 70%。分別于2017年11月7日（紫杉醇240 mg、卡鉑500 mg）、2017年11月27日（紫杉醇270 mg、卡鉑500 mg）、2017 年12 月19 日（紫杉醇270 mg、卡鉑400 mg）行紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療3 次。2017 年12 月22 日查全腹CT：①直腸-膀胱間占位（約5.3 cm×2.9 cm）；②子宮術(shù)后改變，左側(cè)髂腰肌旁包裹性積液；③雙側(cè)腎盂、輸尿管積水?dāng)U張，左腎低密度灶，囊腫可能；④膀胱壁增厚，炎性改變可能。后患者拒絕繼續(xù)化療，于2018 年1月在外院行盆腔外放療25次。2018年8月復(fù)查盆腔MRI，暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展跡象。

此病例治療過程及結(jié)果提示，徹底手術(shù)切除腫瘤對于陰道平滑肌肉瘤患者的預(yù)后有重要意義，即使術(shù)后局部復(fù)發(fā)，及時行二次手術(shù)對患者預(yù)后延長生命具有積極影響，且術(shù)后放療可能使患者獲益。

2 討論

2.1 臨床特征 陰道惡性腫瘤是不常見的，由陰道產(chǎn)生的肉瘤更罕見，占陰道癌的2%[2-3]。陰道平滑肌肉瘤的發(fā)病年齡為21～86歲，平均為50歲[4]。病因至今仍未明確，常見腫瘤生長的部位是陰道后壁，其他各壁也可出現(xiàn)[5]。陰道平滑肌肉瘤缺少臨床特異性表現(xiàn)，故在疾病早期很難發(fā)現(xiàn)及診斷。原發(fā)性陰道平滑肌肉瘤的表現(xiàn)不同，最常見的是無癥狀的陰道腫塊[1]。腫瘤早期一般為黏膜下小結(jié)節(jié)，可表現(xiàn)為陰道疼痛及腰骶部酸脹等不適感。其他表現(xiàn)包括陰道出血、陰道分泌物增多和陰道不適[3，5-6]。隨著病程發(fā)展，可因包塊的增大、浸潤而產(chǎn)生相應(yīng)癥狀，膀胱、尿道和直腸等盆腔相鄰的臟器因受壓出現(xiàn)梗阻、疼痛等癥狀。晚期可出現(xiàn)隨淋巴和血行轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀及體征。陰道平滑肌肉瘤繼發(fā)于血行播散時往往預(yù)后較差[7]。婦科檢查可觸及質(zhì)實(shí)結(jié)節(jié)狀腫物或邊界不清、表面不平的硬塊，腫物表面可伴出血、潰瘍，陰道壁可因腫瘤的浸潤變硬、狹窄。陰道肉瘤有很多種類型。平滑肌肉瘤是最常見的組織學(xué)類型，約占陰道肉瘤病例的2/3[4，6，8-9]。血管肉瘤、腺肉瘤和其他組織學(xué)類型的肉瘤也有報道[6，8，10]。本例患者就是以非典型癥狀就診，婦科檢查見陰道巨大腫物，且有血性分泌物等不典型癥狀及體征，僅依據(jù)以上臨床表現(xiàn)很難對疾病做出準(zhǔn)確判斷。

2.2 病理特征

2.2.1 大體 大部分患者包塊位于陰道黏膜下，而晚期患者腫瘤包塊可破潰或突破黏膜層。部分情況下肉眼未必能發(fā)現(xiàn)明顯的周圍組織侵犯，只有進(jìn)行病理檢查才能發(fā)現(xiàn)。第二次手術(shù)后大體標(biāo)本見圖1。

圖1 陰道斷端可見1.5 cm腫物Figure 1 1.5 cm mass is seen at the broken end of the vagina

2.2.2 鏡檢 不同患者腫瘤細(xì)胞的鏡下形態(tài)差別較大，分化良好的平滑肌肉瘤與生長活躍的平滑肌瘤相似，但后者細(xì)胞成分少，纖維組織豐富。細(xì)胞核分裂相計數(shù)＞5 MF/10 HPF，表示腫瘤呈惡性，且復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性高[11]。目前腫瘤的良惡性不能單純依靠核分裂數(shù)來決定，應(yīng)該多因素綜合判斷。免疫組織化學(xué)在病理診斷學(xué)方面的快速發(fā)展及廣泛應(yīng)用，故對陰道平滑肌肉瘤的診斷意義重大。Desmin，Vimentin及SMA可表現(xiàn)為陽性。肉瘤缺乏CD44免疫反應(yīng)活性[12]，Ki67在肉瘤中減少或下降[13]。本研究報道的患者第一次手術(shù)術(shù)后免疫組化結(jié)果：CK（-）、Vimentin（+）、Actin（+）、SMA（+）、Desmin（少量+）、CD10（+）、ER（-）、PR（-）、C-erB2（0）、Ki-67 index 50%。第二次術(shù)后免疫組化結(jié)果：CK（-）、Vimentin（+）、CD34（-）、SMA（+）、Desmin（-）、S-100（個別+）、CD68（個別+）、Ki-67 index 70%。兩次均表現(xiàn)為Vimentin（+）、SMA（+），可見二者在肉瘤中表達(dá)較強(qiáng)，為明確診斷提供依據(jù)。HE染色及部分免疫組化見圖2～4。

圖2 陰道平滑肌肉瘤中HE染色（×40）Figure 2 HE staining of leiomyosarcoma of the vagina（×40）

圖3 Vimentin表達(dá)陽性（×40）Figure 3 Vimentin (+) (×40)

圖4 SMA表達(dá)陽性（×40）Figure 4 SMA (+) (×40)

2.3 診斷 由于陰道平滑肌肉瘤無特異性癥狀及體征，術(shù)前很難確診，故目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，唯一方法是通過術(shù)后病理確診，并且按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）陰道腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。

2.4 治療 陰道平滑肌肉瘤的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前多采用綜合治療的方法。主要治療的方式為手術(shù)治療。對于腫瘤細(xì)胞分化良好且疾病早期的患者，初始治療應(yīng)盡可能切凈腫瘤并保證切緣距腫瘤有一定距離，而對于晚期、復(fù)發(fā)和腫瘤細(xì)胞分化差的患者，術(shù)后可輔以放療；對未發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但證實(shí)膀胱或直腸受侵的患者，盆腔廓清術(shù)是一種治療手段，術(shù)后可輔以放療；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可行化療；復(fù)發(fā)后行手術(shù)治療可能延長患者生存時間。但該結(jié)論還需大量病例匯總分析加以驗(yàn)證。

2.4.1 手術(shù)治療 手術(shù)是主要的治療手段。手術(shù)范圍應(yīng)根據(jù)腫瘤的生長部位、大小及鄰近臟器浸潤情況、是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等決定。手術(shù)必須作局部廣泛切除，且切緣應(yīng)與腫瘤有一定距離。本研究報道1例患者的陰道腫物光滑、界清，考慮陰道良性腫瘤可能性大，故未行術(shù)中冰凍病理，術(shù)后病理提示手術(shù)切緣見癌組織。分析該患者在短時間內(nèi)出現(xiàn)陰道殘端腫物，與初次手術(shù)治療不徹底有關(guān)。為徹底地切除腫瘤，有時需作內(nèi)臟廓清術(shù)。如果腫瘤局限在陰道，則行腫瘤局部廣泛切除術(shù)。如果腫瘤侵犯宮頸、子宮，則行廣泛全子宮及陰道腫瘤切除術(shù)；如果膀胱或直腸受累，則應(yīng)同時行前盆腔或后盆腔臟器切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。Ciaravino等[3]發(fā)現(xiàn)，對年輕早期（I～Ⅱ期）患者而言，初始手術(shù)治療者較化療或放療者預(yù)后較好；此外，術(shù)后輔以放療或化療者的生存時間與單純手術(shù)治療者比較無明顯差異。最早在1985 年，Peters 等[8]研究發(fā)現(xiàn)只有行盆腔廓清術(shù)的患者獲得長期生存，因此建議，盆腔廓清術(shù)可用于能耐受手術(shù)的患者，其研究結(jié)果顯示，接受盆腔摘除術(shù)的4 例患者中有3 例在84～161個月內(nèi)無疾病生存；另外13例接受其他初級治療的患者死于復(fù)發(fā)。故認(rèn)為盆腔廓清術(shù)是一種有效治療手段，可以提高患者生存率。對于未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，但證實(shí)病灶局限于盆腔的患者可以選擇考慮行盆腔廓清術(shù)。

2.4.2 化療及放療 目前文獻(xiàn)報道，放療和化療可以作為輔助治療，但放療和化療對預(yù)后的影響存在爭議。目前尚無研究證實(shí)術(shù)后輔助放化療能改善總生存時間。據(jù)報道，術(shù)后輔以放化療，5年生存率僅為36%[13]。傳統(tǒng)意義上講，術(shù)后放療能降低局部復(fù)發(fā)率。張蓉等[14]認(rèn)為，術(shù)后行盆腔體外放療對減少局部腫瘤復(fù)發(fā)有明顯效果。據(jù)Pervaiz 等[15]分析報道，輔助化療對減少局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及延長總的生存期都有有利影響。Hensley[16]則認(rèn)為對于降低高級別腫瘤及術(shù)后病理提示切緣陽性的患者術(shù)后應(yīng)輔以放療，而對于帶瘤生存患者及復(fù)發(fā)患者則推薦輔以放化療。

放射線治療陰道肉瘤的療效尚不清楚。術(shù)后輔助性放射治療可能對某些患者有幫助，特別是那些手術(shù)邊緣呈陽性的患者[4，6]。無論是單用近距離放療，還是聯(lián)合盆腔外放療，Curtin 等[6]推薦對高級別腫瘤患者或成功切除的復(fù)發(fā)低級別腫瘤患者進(jìn)行術(shù)后輔助放療。Peters 等[8]報道的Ⅱ期未分化肉瘤患者中，1例僅放療后存活96個月。有研究顯示，1例I期患者接受盆腔外放療治療大腫瘤（5 cm），患者隨訪81個月，無疾病復(fù)發(fā)跡象。故認(rèn)為輔助放療對預(yù)防復(fù)發(fā)可能有一定的好處。而對于2 例IVA 期患者和1 例復(fù)發(fā)患者，姑息放療加化療治療效果不佳，因?yàn)椴∏樵谥委熯^程中仍在進(jìn)展[17]。在Peters等[8]的研究中，14例復(fù)發(fā)均發(fā)生在骨盆，故復(fù)發(fā)也說明了局部治療包括放射治療的重要性。

化療的效果目前不能確定。Ngan 等[18]報道，在晚期或復(fù)發(fā)性患者中，化療和放療效果均不顯著；Peters 等報道3例原發(fā)性腫瘤患者和4 例復(fù)發(fā)腫瘤患者對化療無應(yīng)答[8]；Hensley[16]建議對持續(xù)進(jìn)展和復(fù)發(fā)患者進(jìn)行化療。而本研究中該患者在二次手術(shù)后予3次化療，化療期間發(fā)現(xiàn)盆腔再次出現(xiàn)占位，故可以認(rèn)為化療對該疾病基本無效。該患者及時接受放療，至今病情基本平穩(wěn)，腫瘤未再進(jìn)展，說明放療可能是對陰道平滑肌肉瘤的患者接受徹底手術(shù)后的一項(xiàng)有效的輔助治療方式。

2.4.3 內(nèi)分泌治療 鑒于陰道平滑肌肉瘤的罕見性，Khafagy 等[7]推斷從治療子宮平滑肌肉瘤著手，從而類比出陰道平滑肌肉瘤的治療模式，并對疾病部位進(jìn)行類似的治療；此外，平滑肌肉瘤患者局部復(fù)發(fā)無明顯差異。對于ER/PR陽性子宮平滑肌肉瘤患者，激素治療是一種合理的選擇[19-20]。一項(xiàng)二期試驗(yàn)表明，來曲唑?qū)o法切除的子宮LMS患者是一種活性藥物，其12周PFS發(fā)生率為50%[20]。Khafagy等[7]認(rèn)為雖然對于使用激素治療陰道平滑肌肉瘤的數(shù)據(jù)有限，考慮其在治療子宮平滑肌肉瘤的獨(dú)特性，內(nèi)分泌治療可能對ER、PR陽性的陰道平滑肌肉瘤患者有效。

2.5 預(yù)后 陰道平滑肌肉瘤預(yù)后差，陰道肉瘤的5 年生存率為35%[8]～70%[6]。常常盆腔最先局部復(fù)發(fā)，也可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。陰道平滑肌肉瘤根治性治療后生存時間為10～59個月，平均24.9 月[1]。且越早進(jìn)行徹底的手術(shù)切除腫瘤，患者生存時間越長。Ngan等[18]認(rèn)為病理分級是最重要的預(yù)后因素，且年輕、病理證實(shí)的手術(shù)切緣陰性的患者預(yù)后較好。病理組織學(xué)檢查如見核分裂活躍，每十高倍視野多于5個核分裂象，則復(fù)發(fā)率高，并且預(yù)后差[11]。Ciaravino[3]等對既往文獻(xiàn)報道的66例陰道平滑肌肉瘤患者進(jìn)行統(tǒng)計分析，其5年總生存率為43%，單因素分析顯示，只有臨床分期是獨(dú)立的影響預(yù)后的因素；而Cox 多因素分析顯示，年齡、臨床分期、治療方式與預(yù)后有關(guān)。故本研究認(rèn)為患者年齡、腫瘤大小、病理分級、有絲分裂數(shù)、腫瘤是否破裂及治療方式都是影響預(yù)后的因素。有研究顯示，與初次手術(shù)有殘留病灶的患者比較，完全切除腫瘤的患者總體生存率更高[21]。

3 結(jié)論

由于該病極罕見，尚缺乏大量循證依據(jù)支撐診斷及治療，導(dǎo)致在診治過程中具有一定的盲目性。本院收治此例患者，在較短時間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，與臨床對陰道平滑肌肉瘤認(rèn)識不夠、無特異性腫瘤標(biāo)志物觀察病情變化、初次手術(shù)的不徹底、無有效的治療方案等因素有關(guān)。因此，徹底手術(shù)切除腫瘤對陰道平滑肌肉瘤患者預(yù)后具有重要意義，即使術(shù)后局部復(fù)發(fā)，若及時再次手術(shù)也可能延長患者生命，改善預(yù)后，且術(shù)后及時輔以放療可能使患者獲益。