重視婦產(chǎn)科疾病診療過程中的抗凝問題

狄 文 吳珈悅

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是婦產(chǎn)科疾病診療過程中常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，進展迅速、病死率高。VTE易發(fā)生于婦科手術(shù)的圍手術(shù)期和惡性腫瘤患者，可對患者預(yù)后造成不良影響。妊娠也是VTE發(fā)生的高危因素，全球孕產(chǎn)婦死亡原因中VTE的占比呈增高趨勢。因此，婦產(chǎn)科醫(yī)師在診療過程中，應(yīng)該更加重視抗凝問題，做到VTE的早預(yù)防、早診斷、早治療。

1 VTE的病因與發(fā)生機制

VTE包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。Virchow三要素(血液瘀滯、血管內(nèi)皮損傷、血液高凝狀態(tài))是經(jīng)典的血栓形成理論，常同時發(fā)生于婦產(chǎn)科患者，故此類患者VTE發(fā)病率較一般人群更高。與婦產(chǎn)科相關(guān)的其他VTE高危因素，包括肥胖、惡性腫瘤、盆腹腔手術(shù)、妊娠、子癇前期、感染、出血、高齡、遺傳因素、既往VTE病史，以及口服避孕藥等[1]。

正常情況下，靜脈管壁上有很多靜脈瓣，可防止血液逆流。下肢淺、深靜脈系統(tǒng)都有靜脈瓣，瓣膜基底附著于靜脈壁，有瓣膜袋存在，此處血液流速減慢，是常見的血栓形成部位。血栓形成初期為少量血小板沉積，隨后由成層的血小板、纖維蛋白和白細胞形成機化的白血栓。白血栓牢固黏附于靜脈壁，順靜脈血流方向聚集、增大，當(dāng)其與對側(cè)靜脈壁貼合并堵塞靜脈管腔后，就會導(dǎo)致血栓向反方向逆行增大。

2 婦科VTE的防治

2.1 婦科圍手術(shù)期的VTE 婦科手術(shù)患者在麻醉后下肢肌肉松弛，血流速度減慢。圍手術(shù)期由于患者血流速度減慢、血液成分改變，以及術(shù)后制動等原因易導(dǎo)致血栓形成。陰式手術(shù)時，患者取膀胱截石位，若兩腿擺放位置不當(dāng)、手術(shù)時間較長、腘窩處未放置軟墊，導(dǎo)致下肢靜脈受壓等情況時易造成血流不暢，靜脈壁受損傷。大型手術(shù)時間長，術(shù)中失血量多引起血容量不足，以及圍手術(shù)期患者應(yīng)激性血小板數(shù)量增高等，均可造成血液濃縮狀態(tài)。手術(shù)引起的大量組織破壞，激活凝血因子并釋放凝血酶，可使外源性凝血途徑活化。當(dāng)行盆腔淋巴結(jié)清掃等大型手術(shù)時，易使髂血管壁和周圍組織發(fā)生損傷而導(dǎo)致髂靜脈血栓形成。加之術(shù)后長時間臥床、腹脹、腸麻痹使髂靜脈和下腔靜脈回流受阻，患者發(fā)生血液瘀滯而造成高凝狀態(tài)。據(jù)來自美國的報道，接受大規(guī)模婦科手術(shù)的患者若未接受靜脈血栓預(yù)防性治療，其發(fā)生DVT的絕對風(fēng)險為17%～40%[2]。

2.2 婦科惡性腫瘤的VTE 惡性腫瘤與VTE之間存在密切關(guān)系。婦科惡性腫瘤患者，因其本身處于高凝狀態(tài)，可發(fā)生慢性播散性血管內(nèi)凝血，加之患者多為高齡且大部分需接受長時間的盆腹腔手術(shù)，所以發(fā)生VTE的風(fēng)險較大。此外，腫瘤往往壓迫盆腔脈管系統(tǒng)，手術(shù)中淋巴結(jié)清掃也可能造成靜脈壁損傷，且化學(xué)治療藥物亦會增加血栓的發(fā)生風(fēng)險。體外實驗顯示，腫瘤組織和培養(yǎng)的癌細胞均可釋放凝血活酶樣物質(zhì)，導(dǎo)致血栓形成；腫瘤組織壞死也可導(dǎo)致細胞內(nèi)凝血活酶、抗凝血酶Ⅲ等促凝物質(zhì)釋放[3]。當(dāng)婦科惡性腫瘤患者發(fā)生VTE時，其死亡率相應(yīng)增高。晚期卵巢癌和外陰癌術(shù)后患者的DVT發(fā)生率可達45%[4]。PE也是術(shù)后死亡的主要原因之一。即使接受了預(yù)防血栓的抗凝治療，卵巢癌患者術(shù)后VTE發(fā)生率也高達13.2%，并且VTE使卵巢癌患者的死亡率增高了2.3倍[5]。研究[6]結(jié)果表明，卵巢癌患者的腫瘤細胞向腹水中釋放攜帶有組織因子的細胞微囊泡，可能導(dǎo)致卵巢癌患者處于高凝狀態(tài)。

一項針對子宮內(nèi)膜癌患者的研究[7]發(fā)現(xiàn)，年齡>65歲的患者在明確診斷后6個月內(nèi)VTE的發(fā)生率為8.1%,死亡率較非VTE患者增高1.5倍。近期另一項針對加拿大422例子宮內(nèi)膜癌患者的回顧性研究[8]結(jié)果顯示，術(shù)后VTE的總體發(fā)生率為6.16%，術(shù)后60 d內(nèi)VTE發(fā)生率為0.70%；非子宮內(nèi)膜樣組織病理類型，Ⅲ、Ⅳ期疾病分期，腹式手術(shù)和高齡是VTE相關(guān)的危險因素；子宮內(nèi)膜癌伴有VTE患者的死亡風(fēng)險為非VTE患者的2.2倍。

因此，婦科惡性腫瘤患者圍手術(shù)期接受VTE預(yù)防性治療極為必要。一項2021年的納入4 970例患者的系統(tǒng)綜述研究[9]結(jié)果顯示，應(yīng)用梯度壓力彈力襪加低分子肝素在預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后VTE方面效果極佳，且術(shù)后出血量無顯著增多。

2.3 婦科相關(guān)VTE的預(yù)防 應(yīng)積極預(yù)防婦科圍手術(shù)期和惡性腫瘤患者的血栓形成，防大于治。預(yù)防措施如下。①術(shù)前詳細詢問病史，了解有無個人或家族VTE病史和其他誘發(fā)血栓形成的高危因素。②術(shù)前積極糾正貧血、脫水，控制心臟病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。③手術(shù)時注意體位保護，避免患者下肢受壓，尤其對于采取截石位和頭高腳低位的患者。手術(shù)操作應(yīng)謹(jǐn)慎仔細，避免不必要的組織損傷。④圍手術(shù)期保持水、電解質(zhì)平衡，及時糾正脫水。術(shù)后鼓勵患者勤翻身，做足底伸屈運動，盡早下床活動。⑤如患者有高危因素則可予梯度壓力彈力襪或使用可充氣泵，使下肢間歇受壓，加強腓腸肌舒縮運動，從而加速靜脈血回流以預(yù)防血栓形成。并根據(jù)術(shù)后情況使用預(yù)防劑量的抗凝藥物，但要注意術(shù)后傷口愈合和出血量情況。

3 產(chǎn)科VTE的防治

3.1 妊娠期和產(chǎn)褥期的VTE 妊娠期VTE發(fā)病率是非妊娠期的4倍[10]。妊娠期，母體為了適應(yīng)分娩，防止產(chǎn)后出血，血液中凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)均發(fā)生相應(yīng)的生理性改變,致使凝血功能亢進，凝血因子釋放增加，特別是在孕晚期更為明顯。孕婦的血漿纖維蛋白原水平較非妊娠期婦女升高50%，約為4～5 g/L[11]。同時，孕婦的纖溶系統(tǒng)受到抑制，纖溶酶原抑制物釋放增加，纖溶活性降低。這些生理性改變使孕婦血液處于高凝狀態(tài)。此外，妊娠期血容量增加，靜脈擴張，增大的妊娠子宮壓迫下腔靜脈使血液回流受阻。若合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等孕期并發(fā)癥，則更易引起血管痙攣、管腔狹窄、管壁損傷，造成組織缺血、缺氧，釋放組織因子而促進凝血。在我國，產(chǎn)婦有“坐月子”的產(chǎn)后風(fēng)俗，一定程度上限制了產(chǎn)褥期的運動，可能會進一步增加產(chǎn)褥期血栓發(fā)生風(fēng)險。若并發(fā)產(chǎn)褥期感染可進一步增加血栓形成的潛在風(fēng)險?？鼓?AT-Ⅲ)缺陷、蛋白C(PC)缺陷、蛋白S(PS)缺陷和凝血因子Ⅴ萊頓突變等是遺傳性易栓癥的主要病因，孕婦抗磷脂抗體(APL)或狼瘡抗凝物(LA)陽性屬獲得性血栓形成因素，均可增加妊娠期或產(chǎn)褥期發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險。與妊娠有關(guān)的PE發(fā)病率為0.09‰～0.70‰，大約30%繼發(fā)于DVT[12]。據(jù)報道，發(fā)展中國家孕產(chǎn)婦死亡原因中VTE占比約為2.0%；而發(fā)達國家為14.9%[13]。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展和“二孩政策”的全面開放，高齡、肥胖孕產(chǎn)婦不斷增多,相關(guān)代謝疾病的發(fā)生率也隨之增高；同時，輔助生殖技術(shù)逐漸普及，以上均為導(dǎo)致我國孕產(chǎn)婦VTE發(fā)生率增高的原因[10,14]。

3.2 產(chǎn)科相關(guān)VTE的預(yù)防 目前的指南建議對有妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險的孕產(chǎn)婦采取產(chǎn)前、產(chǎn)后預(yù)防血栓形成的綜合治療。治療策略為健康促進、物理方法和藥物預(yù)防。健康促進包括健康宣教、適度運動、減少危險因素；物理方法包括使用梯度壓力彈力襪、機械氣壓泵等促進外周血液循環(huán)；藥物方法包括皮下注射小劑量低分子肝素以預(yù)防血栓形成。推薦采用產(chǎn)前、產(chǎn)后定期評分的方法來篩選VTE高危孕產(chǎn)婦。高危孕產(chǎn)婦在無明顯禁忌證的情況下，按照孕婦劑量使用小劑量低分子肝素藥物預(yù)防血栓形成，并合理安排分娩時機[10,15]。

4 婦產(chǎn)科VTE的藥物預(yù)防與治療

目前常用的預(yù)防藥物為低分子肝素，包括那曲肝素(0.4 mL/d)、依諾肝素(40 mg/d)、達肝素(5 000 U/d)。在患者體重處于極端值時，可根據(jù)其體重進行適當(dāng)調(diào)整[10,16]。2019年一項包括2 527例子宮內(nèi)膜癌患者的多中心回顧性研究[17]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用可能會降低子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險。

急性下肢DVT的治療方法為一般護理、抗凝、溶栓、安裝濾網(wǎng)等。一般護理包括嚴(yán)格臥床(大小便時亦避免坐起)，抬高患肢避免足部伸屈活動，強調(diào)禁止擠壓小腿腓腸肌，防止血栓脫落。低分子肝素作為治療急性VTE的主要藥物，其治療劑量分別為：依諾肝素40 mg(每12 h 1次)、達肝素5 000 U(每12 h 1次)、那曲肝素0.4 mL(每12 h 1次)，并根據(jù)患者體重進行適當(dāng)調(diào)整[18]。PE起病急、進展迅速，一旦確診須立即開展搶救。搶救措施包括：保溫、吸氧、鎮(zhèn)靜和止痛；解除肺血管痙攣和改善呼吸困難，抗休克、強心、升壓；抗凝治療；急性期排除禁忌證時可考慮溶栓治療[19]。PE的診療重點在于預(yù)防，若明確診斷為下肢DVT，則防止血栓脫落極為重要，除一般預(yù)防措施外可放置下腔靜脈濾器，降低PE病死率[20]。

婦產(chǎn)科VTE重在預(yù)防，故婦產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)熟悉VTE相關(guān)危險因素，掌握規(guī)范化防治策略，發(fā)現(xiàn)高危人群，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，必要時開展多學(xué)科聯(lián)合診療方能最大限度降低VTE的發(fā)病率和病死率。同時，臨床上也應(yīng)該重視對VTE發(fā)生機制的探索，以期尋求更好的預(yù)防和治療方法。