妊娠合并甲狀腺功能減退診治研究進展

陳坤

（廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，廣西 梧州 543001）

0 引言

妊娠合并甲減指的是妊娠期間因受各種因素影響導(dǎo)致孕婦甲狀腺激素缺乏，引發(fā)全身性低代謝綜合征，包含臨床甲減、亞臨床甲減（SCH）以及低甲狀腺素血癥等[1]。經(jīng)流行病學(xué)研究調(diào)查指出，妊娠合并甲減發(fā)病率在2.5%左右，其中，妊娠合并臨床甲減發(fā)病率在0.2%～0.3%之間，妊娠合并SCH發(fā)病率相比比較高，我國約為4.0%，國外比利時報道為6.8%，而西班牙北部則高達13.7%+。另外，多項研究指出，妊娠后甲狀腺素水平偏低或單純甲狀腺抗體呈陽性及SCH都會影響妊娠結(jié)局及胎兒健康，甚至對胎兒遠期智能發(fā)育帶來明顯影響[2]。因此，盡早對妊娠合并甲狀腺患者采取有效的診治手段，對于減少并發(fā)癥和改善妊娠結(jié)局、促進產(chǎn)后恢復(fù)等具有重要的作用。

1 妊娠合并甲減的篩查及診斷

1.1 妊娠合并甲減的篩查。因妊娠合并甲減臨床癥狀比較隱蔽或無癥狀，若未采取實驗室檢查很容易 出現(xiàn)漏診情況，對妊娠結(jié)局帶來不良影響。所以，對妊娠合并甲減的篩查，需要做到盡早診斷和早期治療，該病治療方法經(jīng)濟、簡單，且安全性高，對改善患者癥狀和妊娠結(jié)局有重要作用。有研究指出，育齡期女性甲減的發(fā)病率約為3.1%，另有研究對妊娠女性實施前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕17周時TSH＞6 mU/L的孕婦有2.3%，TSH＞12 mU/L的有0.3%，所以建議孕前和孕早期積極接受甲狀腺功能篩查[3-4]。但不建議只對高危人群進行篩查，如有甲狀腺腫、甲狀腺疾病史或家族史、早產(chǎn)或流產(chǎn)史及不孕者，因為只對這類人群進行篩查，可有30%-80%的甲減或者亞臨床甲減、甲亢者發(fā)生漏診，且大多研究認為篩查的最佳時機為孕8周之前。

1.2 妊娠合并甲減的診斷

1.2.1 妊娠合并臨床甲減：妊娠合并臨床甲減是指血清促甲狀腺激素（TSH）大于參考值上限和血清游離甲狀腺素（FT4）小于參考值下限[5]。臨床甲減一般無明顯特異性，所以診斷較為困難，患者因無明顯的癥狀而未就診，醫(yī)師則因表現(xiàn)不明顯而不重視予以甲狀腺功能檢測，從而引發(fā)漏診和耽誤治療，對妊娠結(jié)局十分不利。臨床甲減表現(xiàn)一般只有嗜睡、乏力、精神抑郁、反應(yīng)遲緩及冷敏感等癥狀，具有非特異性，可將其分成原發(fā)性（因甲狀腺自身免疫性疾病所致）與繼發(fā)性（繼發(fā)于甲亢接受甲狀腺次全切手術(shù)后）[6]。

1.2.2 妊娠合并SCH：SCH指的是血清TSH值大于參考值上限，F(xiàn)T4值則處于參考值范圍內(nèi)的病理狀態(tài)，患者一般也無臨床表現(xiàn)，多因TSH有所升高而提示其甲狀腺池儲備功能變化等[7]。研究指出，每年約有3%-18%的SCH發(fā)展成臨床甲減[8]。

1.2.3 妊娠合并低甲狀腺素血癥：甲狀腺素血癥指的是孕婦的血清TSH值正常，但FT4值比妊娠期特異參考值低5%-10%，甲狀腺自身抗體呈陰性。該癥狀對胎兒影響尚未有明確的報道，有學(xué)者認為，TSH于正常的參考值范圍內(nèi)，F(xiàn)T4值低于10%的孕婦其后代的智力評分明顯較低[9]。但至今為止，尚未存在低甲狀腺素血癥隨機對照的研究炎癥，故對妊娠合并低甲狀腺素血癥的治療尚無詢證依據(jù)，臨床一般不推薦使用常規(guī)左甲狀腺素進行治療。

1.3 妊娠合并甲減的參考范圍：妊娠合并甲減的診斷一般要與臨床癥狀、生命體征及實驗室檢查結(jié)果等結(jié)合起來綜合考慮。甲減臨床以嗜睡、乏力、反應(yīng)遲緩、神情淡漠為主要表現(xiàn)，但也會伴有畏寒、心悸、皮膚干燥、食欲降低但體重增加等癥狀，部分患者還可伴有甲狀腺彌漫性或者結(jié)節(jié)性重大[10]。因這些癥狀特異性不明顯，容易和孕期其他癥狀混淆，所以常需結(jié)合血清TSH、FT4等實驗室指標方可確診。但鑒于TSH為甲減診斷的最敏感指標，故一致推薦以TSH為重要的參考值。

2 妊娠合并甲狀腺功能的致病因素

在妊娠不同階段會有不同因素對甲狀腺激素水平帶來影響，包括絨毛膜促性腺激素（HCG）直接而短暫刺激甲狀腺，使FT4和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平增加，并反饋抑制TSH分泌[11]。這一變化主要在妊娠前期產(chǎn)生影響；妊娠早期因雌激素水平的升高，雌激素刺激肝臟后合成了甲狀腺激素球蛋白（TBG），且使其半衰期有所延長，導(dǎo)致血液TBG濃度增加可達740 mmol/L，導(dǎo)致甲狀腺素結(jié)合失去平衡，血清中總甲狀腺素的濃度增加，F(xiàn)T3和FT4則潛在性減低，一般從妊娠6周持續(xù)到分娩；孕期碘稀釋發(fā)生時，會使碘清除率升高，而胎兒發(fā)育對碘需求量增加，可導(dǎo)致患者甲狀腺激素不足；胎盤分泌脫碘酶較多，會導(dǎo)致FT3和FT4脫碘，對體內(nèi)的甲狀腺激素水平產(chǎn)生干擾作用[12]。另外，還有炎癥、缺碘、治療不當(dāng)、抗甲狀腺藥物使用等都會對甲狀腺帶來損害，引發(fā)甲減。

3 妊娠合并甲狀腺功能減退對妊娠結(jié)局的影響

國內(nèi)外有大量的相關(guān)文獻指出，妊娠合并甲減可導(dǎo)致各種妊娠結(jié)局不良事件發(fā)生。其中，有學(xué)者指出，合并甲減的妊娠者中，有7.6%會伴有高血壓，15.0%伴有先兆子癇，22%發(fā)生子癇[13]。且流行病學(xué)調(diào)查顯示，妊娠合并甲減者發(fā)生早產(chǎn)和胎盤早剝風(fēng)險比健康孕婦可高出2倍甚至更多，且甲減孕婦自然流產(chǎn)率、糖代謝異常率和圍產(chǎn)兒死亡率均比健康孕婦更高[14]。另有許多學(xué)者指出，妊娠合并甲減合并高血壓、貧血、早產(chǎn)、胎兒功能窘迫寄低體重兒的概率顯著高于甲狀腺正常的孕婦[15]。而妊娠合并SCH是否會引發(fā)不良妊娠結(jié)局，當(dāng)前尚無一致說法。研究還指出，對妊娠合并甲減者不管其妊娠前甲狀腺功能情況如何，妊娠合并甲減后，對其進行早期合理的藥物替代療法能夠大大改善妊娠結(jié)局。

分析甲減對胎兒的影響，有報道指出，妊娠前20周時，胎兒甲狀腺功能還沒有建立，其大腦發(fā)育需要的T3基本是經(jīng)母體T4在脫碘作用下轉(zhuǎn)化而成。甲狀腺激素對于胚胎期胎兒腦發(fā)育非常重要，對神經(jīng)系統(tǒng)成熟分化也有明顯影響，如果在妊娠期孕婦缺乏甲狀腺素，不但對會大腦皮層當(dāng)中主管智力、聽覺、語言等部分完全分化及發(fā)育帶來影響，還會影響胎兒骨骺形成，使胎兒發(fā)育遲緩。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠TSH水平升高和胎兒遠期智力下降有明顯相關(guān)性，并對其神經(jīng)智力及運動水平也有影響[16]。SCH雖然對胎兒發(fā)育帶來的影響尚未有明確定論，但有學(xué)者指出，妊娠合并SCH孕婦后代智商比正常孕婦后代智商平均值低7分，同樣也有文獻證實亞臨床甲減對胎兒的智力發(fā)育存在不良影響。

4 妊娠合并甲狀腺功能減退的臨床治療

因妊娠合并甲減對妊娠結(jié)局會帶來不利影響，增加并發(fā)癥等，所以臨床一旦確診妊娠合并甲減時，即便孕婦沒有癥狀表現(xiàn)也必須及時予以智力干預(yù)。對妊娠合并甲減的治療，臨床主要用左甲狀腺素治療，該藥安全性較高，但不推薦采取甲狀腺素片或FT3治療。其中，妊娠合并甲減用左甲狀腺素進行治療時，要按TSH值和妊娠階段調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膭┝浚鹗紕┝渴?0-100μg，若為完全替代，劑量為2.0～2.4μg/（kg·d），若孕前已經(jīng)確診為甲減者，完全替代的劑量是1.6～1.8μg/（kg·d），勻后則增加30%～50%，之后在每周量基礎(chǔ)上增加29%，不用孕期用藥規(guī)則為：孕早期控制劑量在0.1～2.5 mU/L之間；孕中期控制在0.2～3.0 mU/L之間；孕晚期則控制在3.0 mU/L左右。另外，對妊娠合并SCH者在調(diào)整用藥劑量期間，每隔2-4周對TSH進行監(jiān)測，盡快讓TSH值在可控范圍內(nèi)，最好于孕8周錢達標。當(dāng)妊娠合并甲減達替代劑量之后，每隔4周監(jiān)測甲狀腺功能，這樣可發(fā)現(xiàn)90%以上的異常值，而每隔6周則只能發(fā)現(xiàn)70%左右的異常值，故加強監(jiān)測很有必要。在分娩后，左甲狀腺素的使用劑量可恢復(fù)孕前水平，于產(chǎn)后42天復(fù)查產(chǎn)婦甲狀腺功能。

對于妊娠合并SCH的治療需根據(jù)患者甲狀腺的自身抗體來決定，如SCH呈陽性，則可給予左甲狀腺素進行治療，以改善妊娠結(jié)局。若妊娠合并SCH呈陰性，因詢證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，所以選擇左甲狀腺素進行治療時可選擇補充治療或不治療，但即便不采取治療干預(yù)，也要注意SCH所存在的潛在性風(fēng)險。一般情況下，妊娠合并SCH的用藥和妊娠合并甲減一樣，治療的目標與監(jiān)測情況也與甲減相同。起始量按TSH值調(diào)整，TSH值大于參考值上限時，起始劑量為50μg/d，而TSH值大于8 mU/L但不超過10 mU/L時，起始劑量為7550μg/d，TSH值大于10 mU/L時，起始劑量為10050μg/d，注意按治療目標適量調(diào)整使用左甲狀腺素的劑量，監(jiān)測頻率與妊娠合并甲減相同。

5 討論

綜上所述，甲狀腺功能發(fā)生異常對孕婦的健康與胎兒的發(fā)育都可能帶來嚴重影響，所以在妊娠前或妊娠早期加強甲狀腺疾病篩查，并盡早采取有效的治療干預(yù)，在整個孕期密切關(guān)注患者甲狀腺功能情況，對于改善妊娠結(jié)局和降低對胎兒不良影響等意義重大。