術(shù)后譫妄的病理生理機(jī)制研究進(jìn)展

謝 芳，賈 珍*

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，青海 西寧 810000）

術(shù)后譫妄（POD）是發(fā)生在術(shù)后1～3天的病因不明的一組臨床表現(xiàn)多樣的認(rèn)知障礙綜合征。外科手術(shù)病人中有50%會(huì)在手術(shù)后出現(xiàn)譫妄，70歲以上的老年人譫妄的發(fā)生率為30%～50%，這嚴(yán)重影響老年患者的治療和術(shù)后轉(zhuǎn)歸。因此，對(duì)術(shù)后譫妄的病理生理學(xué)機(jī)制進(jìn)行探討是重要的臨床課題。

1 炎癥反應(yīng)機(jī)制

正常情況下，外周血中的有害物質(zhì)因血腦屏障的存在而無(wú)法到達(dá)腦部組織對(duì)腦組織產(chǎn)生損害，但是當(dāng)機(jī)體受到外界刺激(如創(chuàng)傷、感染、手術(shù)等)時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子（如白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素12等）穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦部組織，從而誘導(dǎo)炎癥因子向中樞神經(jīng)系統(tǒng)聚集并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使大腦結(jié)構(gòu)或者功能受到損害。已知的IL-2、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)均與POD顯著相關(guān)。所以或許可以將IL-2、IL-6和CRP作為譫妄發(fā)病期的疾病標(biāo)記物。圍術(shù)期使用小劑量地塞米松可以降低POD的發(fā)生，這可能是地塞米松通過(guò)抑制創(chuàng)傷引起的炎癥反應(yīng)的結(jié)果。產(chǎn)生異常炎癥因子的情況對(duì)大腦都有不利影響，足以導(dǎo)致認(rèn)知、記憶、行為和整體“疾病行為”的缺陷[1]。所以，阻斷神經(jīng)炎癥可能在一定程度上會(huì)改善自身免疫性腦炎患者的認(rèn)知功能。

2 應(yīng)激反應(yīng)

患者在圍術(shù)期出現(xiàn)缺氧、腦皮質(zhì)低灌注、皮質(zhì)受損、低血容量等應(yīng)激的情況時(shí)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，從而刺激皮質(zhì)醇病理性升高，皮質(zhì)醇的病理性升高是POD的發(fā)病機(jī)制的公認(rèn)假說(shuō)之一。應(yīng)激反應(yīng)常常與其他機(jī)制同時(shí)存在，故目前有關(guān)應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制仍然為假說(shuō)階段，需要多方的深入研究。

3 中樞神經(jīng)遞質(zhì)異常

腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平的異常被認(rèn)為是譫妄發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)，包括乙酰膽堿（Ach）、多巴胺(DA)、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、褪黑素等的代謝異常。

3.1 乙酰膽堿異常

Ach是腦內(nèi)廣泛分布的調(diào)節(jié)型神經(jīng)遞質(zhì)，除了控制著學(xué)習(xí)、感覺(jué)、認(rèn)知、情感等功能外還與喚醒、注意力等過(guò)程有關(guān)。老年患者圍術(shù)期應(yīng)用抗膽堿藥物會(huì)增加術(shù)后譫妄的發(fā)生率。而且，由于老年人大腦功能進(jìn)行性退化，腦內(nèi)Ach合成相對(duì)減少，所以這可能是老年人更易發(fā)生譫妄的原因之一。缺氧會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，尤其是也會(huì)使Ach的釋放減少，從而間接導(dǎo)致譫妄發(fā)生。圍術(shù)期減少使用抗膽堿藥物以及使用膽堿酶抑制劑或許可以改善膽堿能藥物引起的譫妄狀態(tài)，目前已有相關(guān)的研究，但是缺乏相對(duì)應(yīng)的大數(shù)據(jù)臨床對(duì)照。

3.2 多巴胺的變化

DA主要影響患者的運(yùn)動(dòng)功能、注意力及認(rèn)知功能，多巴胺過(guò)量會(huì)通過(guò)影響Ach的釋放而間接引起術(shù)后譫妄，多巴胺增多可以使活動(dòng)增多型術(shù)后譫妄患者癥狀更為嚴(yán)重。其他途徑如淀粉樣肽前體蛋白在機(jī)體功能正常時(shí)會(huì)代謝為A-β蛋白，但是在病理狀態(tài)下，會(huì)變?yōu)椴蝗苄訟-β蛋白，促進(jìn)不溶性纖維形成，進(jìn)而在機(jī)體大腦內(nèi)聚集，隨著其水平的升高，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)系功能損傷,也會(huì)導(dǎo)致譫妄的發(fā)生[2]。

3.3 5-HT的變化

5-HT引起譫妄的機(jī)制復(fù)雜，過(guò)多過(guò)少均會(huì)有影響。5-HT引起譫妄的機(jī)制可能是5-HT引起的選擇性5-HT再攝取抑制劑提高5-HT濃度引起的不良反應(yīng)。選擇性5-HT(1A)拮抗劑可激活PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物靶蛋白，進(jìn)而降低IL-1，在一定程度上可以逆轉(zhuǎn)譫妄癥狀。

3.4 去甲腎上腺素

NE是腦橋藍(lán)斑區(qū)神經(jīng)元遞質(zhì)，參與了人體學(xué)習(xí)與記憶、焦慮與疼痛、情緒和腦代謝等多項(xiàng)復(fù)雜的功能。NE水平升高在顱腦外傷后即刻出現(xiàn)，高水平的去甲腎上腺素主要與興奮性譫妄的發(fā)生有關(guān)。

3.5 褪黑素與睡眠障礙

睡眠質(zhì)量差在住院手術(shù)病人中很常見(jiàn)，常常與譫妄共存。褪黑素在調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期、重置晝夜節(jié)律紊亂及其廣泛的抗氧化活性方面的作用較大。有研究顯示術(shù)后2天測(cè)量褪黑激素血漿水平，發(fā)現(xiàn)無(wú)POD的患者血漿水平正常，而發(fā)生POD的患者，如果其沒(méi)有并發(fā)癥，血漿褪黑激素水平低于術(shù)前值;如果患者有肺炎或膿毒癥等并發(fā)癥，則其血漿褪黑激素水平高于術(shù)前值[3]。嚴(yán)重阻塞性呼吸睡眠暫?；颊逷OD發(fā)生率較高的原因可能是因?yàn)樵擃?lèi)患者在呼吸暫停期間因局部腦血流減少，間歇性缺氧增加氧化應(yīng)激，激活分子氧傳感器，誘發(fā)了慢性炎癥。目前睡眠障礙和POD二者之間的關(guān)系尚未建立，但有可能兩者之間相互影響和作用。

4 大腦結(jié)構(gòu)或功能破壞

4.1 大腦特定區(qū)域受損

譫妄的患者常存在前額葉皮層、梭狀回與后頂葉皮層、丘腦和基底神經(jīng)節(jié)的破壞。通過(guò)磁共振彌散張量成像可發(fā)現(xiàn)大腦半球間、額葉-丘腦-小腦、邊緣區(qū)和記憶網(wǎng)絡(luò)的破壞可能構(gòu)成了POD的神經(jīng)基礎(chǔ)。但是這些研究較為薄弱，未來(lái)需要其他的更為精確的影像學(xué)手段加以驗(yàn)證和發(fā)展。

4.2 生物學(xué)標(biāo)志物

在腦損害或者腦血管意外發(fā)生時(shí)，腦血管屏障受到破壞，異常改變的一些蛋白或者是因子或許可以作為POD的生物學(xué)標(biāo)志物。如POD患者術(shù)后S100β蛋白水平常持續(xù)性增高。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）在生理狀態(tài)下表達(dá)較低，但在發(fā)生POD的患者中該酶的濃度明顯增高。血清磷酸化神經(jīng)絲重亞基（pNF-H)中的p-選擇素可能參與了與譫妄相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[4]。所以，神經(jīng)損傷標(biāo)志物的測(cè)定可能對(duì)POD診斷有一定的價(jià)值。

4.3 腦部供血不足

老年人常有心血管硬化，腦血流減慢，存在長(zhǎng)期隱匿性腦低灌注，使腦供血不足，部分腦組織進(jìn)行萎縮，腦部組織缺血、缺氧，容易發(fā)生腦栓塞、腦血栓等疾病，這可能是老年人更容易發(fā)生POD的原因之一。

5 體溫調(diào)節(jié)異常

保持體溫的恒定是確保機(jī)體正常新陳代謝和生命活動(dòng)的必要條件。低體溫會(huì)通過(guò)產(chǎn)生微血栓，使腦血管收縮和腦灌注不良，腦功能受到抑制，從而增加術(shù)后譫妄的發(fā)生。圍術(shù)期采用適當(dāng)?shù)捏w溫保護(hù)措施可能有助于減輕術(shù)后譫妄的發(fā)生。而高體溫是否與POD相關(guān)目前還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

6 結(jié) 語(yǔ)

目前對(duì)POD的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)做了大量研究,但現(xiàn)有的單一的機(jī)制無(wú)法完全解釋POD的發(fā)生，而術(shù)后譫妄的發(fā)病率還在逐年增加，這就需要研究者們不斷的探討研究，為POD的治療提供更為可行的方案，更好的指導(dǎo)臨床工作。