納米顆粒及天然產(chǎn)物治療肝纖維化研究進展

肖志勇，王曉臨*

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

肝纖維化是肝內(nèi)細胞外基質(zhì)(ECM)沉積增加的結(jié)果， 肌成纖維細胞中ECM主要由肝星狀細胞(HSCs)產(chǎn)生。HSCs在ECM生成和纖維化瘢痕形成過程中起著關(guān)鍵作用。肝星狀細胞從靜止狀態(tài)激活是肝纖維化形成過程中必不可少的關(guān)鍵步驟。纖維形成的初始階段，造血干細胞被激活成為增生性和收縮性的肌成纖維細胞。轉(zhuǎn)分化的造血干細胞加速分泌，減弱細胞外基質(zhì)元素的降解，最終導(dǎo)致纖維形成。[1]

1 納米顆粒治療肝纖維化

利用各種各樣的材料，一些納米顆粒(NP)系統(tǒng)已經(jīng)被開發(fā)出來，用于有效治療肝纖維化。NP系統(tǒng)的組成、結(jié)構(gòu)、形狀、不同的大小和表面特性決定了其獨特的性能，有助于成功地傳遞治療性先導(dǎo)物,我們可以區(qū)分有機納米顆粒和無機納米顆粒。

無機NPs被認為是一種很好的治療選擇，它具有特殊的結(jié)構(gòu)來攜帶用于治療的藥物。這些NPs的特征是一個金屬氧化物或金屬核心，覆蓋著一個有機層。這些金屬芯根據(jù)它們的大小和形狀賦予它們獨特的電學(xué)、磁性和光學(xué)。此外，它們在混合不同藥物方面有許多優(yōu)勢。由于這些NPs缺乏生物相容性，目前仍處于臨床前研究階段。無機NPs被廣泛應(yīng)用于肝纖維化的治療。氧化鈰NPs 、金NPs和銀NPs是常用的幾種無機NPs。這些無機NPs的結(jié)構(gòu)使它們能夠與治療肝纖維化的特定藥物進行修飾，例如，順鉑、卡培他濱和阿霉素。大多數(shù)無機NPs被證明是無毒的。鉑與姜黃素偶聯(lián)可直接將姜黃素導(dǎo)入肝臟。鉑與姜黃素偶聯(lián)形成C-PtNPs，保證了姜黃素直接治療肝纖維化。[2]

有機納米顆粒，如脂質(zhì)或聚合物結(jié)構(gòu)物，具有許多生物可降解的優(yōu)點，因此應(yīng)該考慮作為臨床相關(guān)的納米載體,脂質(zhì)體作為一種有效的載體被用于將藥物遞送到不同的病理部位，通過脂質(zhì)體藥物納米載體的藥物遞送被認為是治療肝纖維化最有力的工具地塞米松脂質(zhì)體的治療潛力已被不同的研究人員證實，它的治療明顯減少了肝臟炎癥和肝纖維化。這些NPs被證明可以通過免疫反應(yīng)減少肝臟中的T細胞來攻擊肝巨噬細胞，從而減少肝臟炎癥和纖維化。

納米膠束也屬于納米顆粒的一種，膠原酶I和視黃醇共修飾聚合物膠束，該膠束有效降解細胞外膠原，并顯示出比其他膠束制劑更多的人造血干細胞攝取。從而具有顯著的抗肝纖維化作用。[3]脂質(zhì)體和膠束被認為是毒性小、優(yōu)點多的第一代NPs。固體脂質(zhì)NPs目前正處于肝纖維化治療的發(fā)展階段。這種微粒具有非常穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)核心，使它們能夠延長藥物釋放時間，減少不必要的細胞攝取。

各種不同的納米系統(tǒng)主要集中于靶向肝星狀細胞治療肝纖維化。脂質(zhì)體NPs在臨床試驗中被認為是治療肝纖維化的一個里程碑。目前，NPs肝纖維化治療進展迅速，有望成為未來肝纖維化的治療手段。

2 天然產(chǎn)物治療肝纖維化

天然產(chǎn)物一般是指生物體內(nèi)的內(nèi)源化學(xué)成分，如植物、動物、微生物等。天然產(chǎn)物由于其廣泛的生物活性，一直是藥物研究和開發(fā)的重要來源。有效的抗肝纖維化成分一般可分為黃酮類、皂苷類、生物堿類等。天然產(chǎn)物抗肝纖維化的機制包括抑制肝臟炎癥、抗脂質(zhì)過氧化損傷、調(diào)節(jié)促纖維化因子的合成和分泌、調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的合成和降解、抑制造血干細胞的活化和增殖。

在抗肝纖維化的研究中，抗氧化和清除自由基是常用的機制,一些植物來源的抗氧化劑，如水飛薊素，黃芩苷，槲皮素，被證明會干擾肝纖維化。上述抗氧化劑是多酚，類黃酮或結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物。石榴皮及其種子提取物通過抗氧化活性、降低TGF-b1水平和抑制Col合成對肝纖維化具有保護作用。紅景天苷是紅景天提取物，有研究表明紅景天苷通過發(fā)揮抗氧化作用來抑制氧化應(yīng)激起到抗肝纖維化作用。[4]有研究發(fā)現(xiàn)刺五加生物堿A及其乙?；苌锞哂锌垢卫w維化的作用，其機制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

促纖維化細胞因子通過其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用,余等人觀察發(fā)現(xiàn)苦參堿降低TGF-β1 HGF表達和增強活動,確鑿的在大鼠肝纖維化的抑制作用。

賈等研究發(fā)現(xiàn)從黃芩中提取的一種活性黃酮類化合物黃芩苷能抑制活化HSC增殖,直接或間接抑制HSC合成ECM的能力,從而達到防治肝纖維化的目的。

Peng等研究了三七皂苷(PNS)抗纖維化作用與血清細胞因子在大鼠肝纖維化中的關(guān)系。實驗結(jié)果表明，PNS通過免疫調(diào)節(jié)促纖維化細胞因子和抗纖維化細胞因子之間的失衡對肝纖維化有一定的治療作用。

近年來，肝纖維化的治療已從抗炎治療發(fā)展到針對造血干細胞的多模式治療，通過逆轉(zhuǎn)造血干細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)分化，降低造血干細胞的成纖維活性，誘導(dǎo)造血干細胞死亡或凋亡，可以達到抑制造血干細胞的作用。因此，其可能成為治療肝纖維化的發(fā)展趨勢。

3 討 論

綜上所述，正如本文所討論的，有一些從天然植物分離或鑒定的新型生物活性化合物，如紅景天苷、苦參堿、三七皂苷、姜黃素、黃芩苷，具有不同水平的抗纖維化活性，然而其主要處于動物實驗階段。在此之前，必須系統(tǒng)地確定其確切的潛在分子機制，必要時使用現(xiàn)代衍生物和佐劑改善其化學(xué)性質(zhì)的同時，保持其最佳和有用的化學(xué)性質(zhì)。無機納米顆粒與有機納米顆粒在治療肝纖維化中的潛力可以提供另一種進入臨床的途徑。納米顆粒作為一種有效的載體被用于將藥物遞送到不同的病理部位，通過脂質(zhì)體藥物納米載體的藥物遞送被認為是治療肝纖維化最有力的工具，近年來，天然產(chǎn)物與納米顆粒技術(shù)結(jié)合在肝纖維化治療中的運用越來越廣泛，以姜黃素為基礎(chǔ)的納米載體在最近的研究中被報道。[1]但是目前天然產(chǎn)物聯(lián)合納米顆粒技術(shù)在肝纖維化治療中的文獻及研究較少，且多處于臨床前研究階段，未完全應(yīng)用于臨床，因此需要進一步的臨床研究。