線粒體轉(zhuǎn)錄因子A在帕金森病研究中的新進展

滿 竹，田美媛 ，蘇小明，馬艷艷*

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院-中心實驗室，青海 西寧 810000）

帕金森氏病是最常見的年齡相關(guān)性進行性神經(jīng)退行性疾病，隨著世界人口老齡化，PD發(fā)病率有望實現(xiàn)指數(shù)級增長。研究表明黑質(zhì)中神經(jīng)元丟失會導(dǎo)致紋狀體多巴胺缺乏，含有α-突觸核蛋白聚集體的細胞內(nèi)包裹體是帕金森氏病的神經(jīng)病理學(xué)特征。[1]目前普遍認為，由于TFAM通過形成核苷來穩(wěn)定并調(diào)節(jié)mtDNA的含量，使TFAM在對于維持mtDNA，啟動mtDNA轉(zhuǎn)錄及保護線粒體生物發(fā)生免受氧化損傷等方面至關(guān)重要。近年來關(guān)于TFAM在PD中的研究取得了新的進展，TFAM可能是PD治療的關(guān)鍵靶點。本文綜述了TFAM對mtDNA的調(diào)控，總結(jié)了TFAM作為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素對PD發(fā)病的影響。

1 TFAM對線粒體功能的介導(dǎo)作用

線粒體生物發(fā)生和降解之間的穩(wěn)態(tài)平衡影響ATP的合成,線粒體的生物發(fā)生通過線粒體生長和分裂形成新線粒體。生物發(fā)生過程受過氧化物酶體增殖物激活的受體-γ（PPARγ）共激活因子-1alpha（PGC-1α）調(diào)控。一旦被磷酸化或脫乙?；せ?，PGC-1α就會激活核呼吸因子1和2（NRF1和NRF2）及TFAM。轉(zhuǎn)錄起始是線粒體基因表達以及細胞器生物發(fā)生和維持的關(guān)鍵調(diào)控步驟。起始因子TFAM和TFB2M分別協(xié)助單亞單位線粒體RNA聚合酶（mtRNAP）啟動子DNA的結(jié)合和打開，而延伸因子TEFM則使mtRNAP進行合成?？梢?，TFAM通過PGC-1α-NRF-TFAM途徑的激活，促進了線粒體DNA和蛋白質(zhì)的合成以及新線粒體的產(chǎn)生。且TFAM協(xié)同mtRNAP為線粒體轉(zhuǎn)錄起始提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，通過對mtDNA不同方面及水平的影響改變了mtDNA的模式與作用。

2 TFAM與PD發(fā)病的關(guān)聯(lián)性

神經(jīng)炎癥是PD的常見致病機制，小膠質(zhì)細胞通過與TFAM等多種分子相互作用而被激活并引發(fā)炎癥反應(yīng)，這些分子包括細胞損傷后釋放的內(nèi)源性蛋白質(zhì)，稱為損傷相關(guān)分子模式（DAMP），相同的炎性介質(zhì)在體外暴露于細胞外TFAM后在分離的小膠質(zhì)細胞中上調(diào)。線粒體DAMP被證實可引發(fā)非神經(jīng)膠質(zhì)細胞的促炎免疫反應(yīng)。通過調(diào)節(jié)線粒體的生物發(fā)生和炎癥途徑來可以促進神經(jīng)毒性，從而影響小鼠大腦中的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元中的線粒體。由此可見，TFAM可能通過在炎癥免疫反應(yīng)中的軌跡可能促進慢性神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元的加速退化及多巴能系統(tǒng)的破壞。

自噬是真核細胞特有的細胞內(nèi)物質(zhì)成分被溶酶體降解過程的統(tǒng)稱。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡,導(dǎo)致中性粒細胞炎性浸潤,蛋白酶分泌增加,產(chǎn)生大量活性氧中介物(ROS),而ROS直接參與細胞存活和死亡調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)病毒感染單核細胞通過抑制自噬減少了ROS。另一項報道顯示，病毒刺激了TFAM表達，但同時降低了NRF1和NRF2的水平。[2]黑質(zhì)中的α-突觸核蛋白（SNCA）過表達會增加mtROS積累，線粒體功能障礙和mtDNA減少，TFAM被上調(diào)以損害線粒體功能障礙加速PD的發(fā)作。溶酶體自噬速率的降低可能會影響受損蛋白質(zhì)的積累和PD中蛋白質(zhì)包裹體的形成。氧化應(yīng)激中產(chǎn)生的ROS在多種條件下都能誘導(dǎo)自噬發(fā)生,而自噬能通過不同的信號通路來緩解氧化應(yīng)激造成的損傷。TFAM的減少可能會減少細胞中的自噬反應(yīng)。

尚不清楚衰老過程中如何產(chǎn)生氧化應(yīng)激和慢性神經(jīng)炎癥，但適當?shù)木€粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)可確保維持健康的線粒體，從而減緩在衰老和疾病期間影響線粒體功能的損害的逐步積累。研究發(fā)現(xiàn)小鼠組織蛋白酶B（CatB）的基因消融可顯著減少ROS的產(chǎn)生和神經(jīng)炎癥。通過消融TFAM來擾動線粒體復(fù)合功能，海馬神經(jīng)發(fā)生中再現(xiàn)了多個衰老的標志，線粒體功能的增強改善了與年齡相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生缺陷?？梢姡谀X衰老與能量代謝和線粒體生物發(fā)生之間密切聯(lián)系。衰老影響TFAM損害而加重慢性炎癥。

3 TFAM與拷貝數(shù)

在死后人類中腦中帕金森氏病患者TFAM表達明顯降低。但在健康的老年神經(jīng)元中檢測到更高的線粒體DNA拷貝數(shù)。[3]TFAM持續(xù)的過表達會導(dǎo)致TFAM與mtDNA的比率增加大于2倍，從而增強鏈偶聯(lián)型復(fù)制中間體（RI）的穩(wěn)態(tài)水平，這伴隨著線粒體轉(zhuǎn)錄的減少，拷貝數(shù)的減少和mtDNA的解鏈。TFAM對于維持mtDNA的拷貝數(shù)和完整性是必不可少的，TFAM的敲低會導(dǎo)致mtDNA耗盡和線粒體膜電位（MMP）去極化，導(dǎo)致mtDNA維持功能受損，從而加速神經(jīng)元的丟失，是mtDNA結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定和核線粒體調(diào)控崩潰的信號。TFAM表達變化可能與線粒體生物發(fā)生參數(shù)呈正相關(guān)。且TFAM過表達呈現(xiàn)出保護作用總體有效。

4 TFAM作用價值可能有限

新的研究正在迅速發(fā)展，TFAM表達對線粒體轉(zhuǎn)錄的影響可能是細胞類型特異性或受其他因素調(diào)節(jié)的程度而嚴重削弱了TFAM作為線粒體生物發(fā)生標志物的效用。幾個實驗系統(tǒng)中調(diào)節(jié)了TFAM的表達，并觀察到它未能始終如一地平行mtDNA拷貝數(shù)和mtDNA編碼多肽的表達。[4]證據(jù)表明，關(guān)于TFAM在線粒體生物作用中預(yù)測或許價值有限。

5 討 論

通過回顧過去有關(guān)TFAM及PD的研究，得出以下主要結(jié)論：（1）TFAM對mtDNA存在確定的表達調(diào)控；（2）多因素作用可以導(dǎo)致TFAM異常引起PD；（3）過表達TFAM對PD有保護作用；（4）TFAM在PD中的作用存在被夸大可能。研究表明，TFAM異常在PD的病理生理中的作用復(fù)雜多面，目前TFAM激活是治療領(lǐng)域中仍是最有希望的方向。下一個挑戰(zhàn)將是更好地了解這些分子相互作用，治療以線粒體功能障礙造成的廣泛細胞死亡為特征的帕金森疾病。