白光內(nèi)鏡下黏膜內(nèi)癌與黏膜下層癌特征的多因素分析

劉 鑫 張 靜 王 曄 張賀軍 丁士剛

(北京大學第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

胃癌是我國的常見疾病，早期胃癌的診斷比例低，僅為7%～10%[1]。對早期胃癌的治療，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)在亞洲地區(qū)應用廣泛，是治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險很低且便于整塊切除的早期胃癌的首選方式。ESD的適應證主要為黏膜內(nèi)癌，但僅依靠術(shù)前鏡下活檢無法準確評估病灶的浸潤深度，從而增加非治愈性切除的風險。日本胃癌治療指南指出對于超出黏膜肌層<500 μm的黏膜下層癌，若病灶直徑≤3 cm、分化型、整塊切除、水平及垂直切緣陰性且無淋巴血管侵犯，也可認為是治愈性切除[2]。由此可見，術(shù)前準確評估早期胃癌病灶的浸潤深度對于患者的治療效果極為關(guān)鍵。本研究分析并比較不同浸潤深度早期胃癌的內(nèi)鏡特征，旨在提高內(nèi)鏡醫(yī)師在白光內(nèi)鏡下對黏膜下層癌的識別能力，為臨床醫(yī)師把握內(nèi)鏡下切除指征提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2009年4月～2017年6月我院ESD或手術(shù)切除證實為早期胃癌的患者。病例選擇標準：①術(shù)后病理報告翔實，浸潤深度明確；②曾在我科內(nèi)鏡室接受過白光內(nèi)鏡篩查且胃鏡圖像資料齊全。排除標準：①早期胃癌患者ESD或手術(shù)治療后6個月內(nèi)于同一部位再次診斷早期胃癌；②白光胃鏡篩查階段相應病灶部位的胃鏡圖像資料缺失。納入271例(病灶279處)。男190例，女81例。年齡25～90歲，(63.7±12.4)歲。腹痛88例，腹脹87例，反酸燒心19例，嘔血黑便14例，納差消瘦10例，惡心嘔吐10例，噯氣呃逆7例，無癥狀體檢內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)病灶36例。無合并癥167例，有合并癥104例，其中28例有2種以上合并癥，周圍血管疾病、糖尿病和肝臟疾病居前三位，分別為61、26、22例。胃癌家族史陰性251例，陽性20例。便潛血陰性164例，陽性13例，不詳94例。根據(jù)術(shù)后病理的浸潤深度分為2組，黏膜內(nèi)癌組168例173處病灶，黏膜下層癌103例106處病灶。

1.2 觀察指標

內(nèi)鏡特征涉及內(nèi)鏡下長徑、病灶數(shù)目、病灶部位、病灶質(zhì)地、自發(fā)性出血(指內(nèi)鏡下觀察到病灶自行出血或者有新鮮血跡，可能與胃癌腫瘤負荷重有關(guān)[3])、伴隨黏膜色澤、病灶形態(tài)和黏膜破損情況等多個指標。原始胃鏡圖像資料由一名副主任醫(yī)師統(tǒng)一再次閱覽。

在病灶部位方面，將胃分為上、中、下部，上部包括賁門和胃底，中部包括胃體，下部包括胃竇和幽門。根據(jù)內(nèi)鏡檢查時活檢鉗觸碰病灶的情況，將病灶質(zhì)地分為脆、軟、韌、硬，內(nèi)鏡報告中未記錄視為不詳。伴隨黏膜色澤分為正常、發(fā)紅、蒼白3種情況。病灶形態(tài)分為隆起型、平坦型和凹陷型3種情況：隆起型包括Ⅰ型、Ⅱa型病灶和以Ⅰ型或Ⅱa型為主要肉眼表現(xiàn)的混合病灶；平坦型包括Ⅱb型病灶和以Ⅱb型為主要肉眼表現(xiàn)的混合病灶；凹陷型包括Ⅱc型、Ⅲ型病灶和以Ⅱc型為主要肉眼表現(xiàn)的混合病灶。黏膜破損情況分為糜爛(指僅有黏膜層缺損且愈合后不留瘢痕)，淺潰瘍(病理損害超過黏膜肌層達黏膜下層或更深，愈合后留瘢痕[4]，內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為凹陷型病變覆以滲出或病變位于皺襞集中的區(qū)域)和無黏膜破損3種情況。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗或卡方檢驗。先進行單因素分析，篩選出有顯著差異的指標進行l(wèi)ogistic回歸分析。P<0.05差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 不同浸潤深度早期胃癌的單因素分析

對2組內(nèi)鏡特征進行單因素分析，病灶部位、病灶質(zhì)地、自發(fā)性出血、病灶形態(tài)和黏膜破損情況2組間差異有顯著性(P<0.05)，內(nèi)鏡下長徑、病灶數(shù)目和伴隨黏膜色澤2組間差異無顯著性(P>0.05)。位于胃上部的早期胃癌病灶以黏膜下層癌居多，占56.3%(36/64)，位于胃中部和胃下部的早期胃癌病灶均以黏膜內(nèi)癌居多，分別占58.3%(21/36)和69.3%(124/179)。有自發(fā)性出血的早期胃癌病灶以黏膜內(nèi)癌居多，占56.2%(82/146)，無自發(fā)性出血的早期胃癌病灶中黏膜內(nèi)癌占比更高，為68.4%(91/133)。隆起型和平坦型早期胃癌病灶均以黏膜內(nèi)癌居多，分別占65.8%(100/152)和79.2%(38/48)，凹陷型早期胃癌病灶以黏膜下層癌居多，占55.7%(44/79)，見表1。典型的病灶形態(tài)見圖1。

表1 黏膜內(nèi)癌與黏膜下層癌白光內(nèi)鏡特征的單因素分析

2.2 不同浸潤深度早期胃癌的多因素分析

多因素logistic回歸分析顯示，病灶部位為胃上部、自發(fā)性出血和病灶形態(tài)為凹陷型是提示早期胃癌病灶為黏膜下層癌的獨立影響因素，見表2。

表2 黏膜內(nèi)癌與黏膜下層癌內(nèi)鏡特征的多因素logistic回歸分析

2.3 不同浸潤深度早期胃癌的分層分析

對自發(fā)性出血、病灶部位和形態(tài)3個獨立影響因素進行分層分析，見表3。早期胃癌位于胃下部且無自發(fā)性出血，各種形態(tài)的病灶均以黏膜內(nèi)癌居多，其中隆起型79.6%(39/49)、平坦型87.5%(14/16)、凹陷型85.7%(6/7)；早期胃癌病灶位于胃上部、凹陷型且有自發(fā)性出血時，黏膜下層癌占比高達78.6%(11/14)；早期胃癌位于胃下部、平坦型即使有自發(fā)性出血時，病灶也以黏膜內(nèi)癌居多，占83.3%(10/12)。

表3 聯(lián)合3個獨立影響因素的分層分析

3 討論

早期胃癌預后良好，5年生存率超過90%[5]，提高早期胃癌的診治率對于改善我國胃癌診療現(xiàn)狀極為重要。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的推廣與普及，早期胃癌在日本的診斷中比例已接近70%，在我國僅為7%～10%[1]。ESD在東亞地區(qū)已廣泛開展，是治療早期胃癌的重要方式。術(shù)前評估早期胃癌病灶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險大小是決定能否進行內(nèi)鏡下治療的關(guān)鍵。多項研究證實病灶浸潤深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6～10]。黏膜內(nèi)癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5.3%～8.3%，黏膜下層癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為17.8%～23.5%[6，7，10]。白光內(nèi)鏡在我國大部分醫(yī)院中應用廣泛，是初步評價胃部病變的重要檢查手段。白光內(nèi)鏡下早期胃癌病灶的識別也是提高消化專科內(nèi)鏡醫(yī)師水平的重要方面。本研究針對不同浸潤深度早期胃癌病灶的白光內(nèi)鏡資料進行回顧性研究，分析黏膜內(nèi)癌和黏膜下層癌在白光內(nèi)鏡下的主要特征。

本研究單因素分析顯示病灶部位、病灶質(zhì)地、自發(fā)性出血、病灶形態(tài)和黏膜破損情況2組間存在顯著差異(P<0.05)，多因素分析顯示病灶部位為胃上部、存在自發(fā)性出血和病灶形態(tài)為凹陷型是提示早期胃癌病灶為黏膜下層癌的獨立影響因素。分層分析顯示，滿足上述3項內(nèi)鏡指標后，黏膜下層癌占比高達78.6%(11/14)。

本研究中，位于胃上部的早期胃癌病灶以黏膜下層癌居多，占56.3%(36/64)，位于胃中部和胃下部的早期胃癌病灶均以黏膜內(nèi)癌居多，分別占58.3%(21/36)和69.3%(124/179)。Kim等[11]對行ESD和手術(shù)治療644處早期胃癌病灶進行研究，黏膜下浸潤多見于胃上部，占53.1%(34/64)，這可能與賁門部較胃內(nèi)其他部位的平滑肌束更疏松、黏膜肌層的淋巴管更粗大有關(guān)[12]。此外，胃上部病灶的觀察難度大于胃下部，部分內(nèi)鏡經(jīng)驗不足的醫(yī)師可能漏診該部位病灶。本研究提示黏膜下層癌好發(fā)于胃上部，與上述報道的結(jié)果相近，可能與近年來賁門癌發(fā)病率升高有關(guān)[13]。

本研究黏膜下層癌自發(fā)出血比例為60.4%(64/106)，高于黏膜內(nèi)癌47.4%(82/173)，提示有自發(fā)性出血的病灶的浸潤深度更深。自發(fā)性出血作為一種獨特的內(nèi)鏡下征象，對評估ESD治療效果具有一定的指導意義。Kim等[3]回顧性分析接受ESD治療的1639例早期胃癌，自發(fā)性出血是非治愈性切除的相關(guān)因素之一。因此，對于此類病灶，需要注意術(shù)前充分評估，謹慎選擇內(nèi)鏡下切除的治療方式。

預測早期胃癌的浸潤深度對治療決策的選擇極為重要，目前，傳統(tǒng)內(nèi)鏡對早期胃癌T分期的評估準確、可靠，區(qū)分黏膜內(nèi)癌與黏膜下層癌的總體準確率可達到78.0%[14]。Choi等[14]指出黏膜內(nèi)癌以表面光滑的隆起或凹陷型病灶為特征，可伴糜爛及邊緣隆起；黏膜下層癌以結(jié)節(jié)狀隆起或凹陷型病灶為特征，可伴皺襞融合或中斷。Kang等[15]使用白光內(nèi)鏡對332處早期胃印戒細胞癌病灶進行觀察，提出預測黏膜下浸潤的內(nèi)鏡評分模型(皺襞融合1分、結(jié)節(jié)狀黏膜改變2分、深凹陷型病灶2分)，當評分為1分時，2名內(nèi)鏡醫(yī)師診斷黏膜下浸潤的敏感性分別為76.8%和78.6%，特異性分別為61.6%和74.7%。因為印戒細胞癌的細胞很少黏附聚集，所以其黏膜內(nèi)癌很少見隆起型病灶而多表現(xiàn)為無黏膜及皺襞改變的平坦型或淺表凹陷型病灶。不同的病灶形態(tài)體現(xiàn)不同的腫瘤細胞生長模式，反映不同的臨床行為，凹陷型病灶可能與浸潤生長相關(guān)，平坦型病灶可能與蔓延擴散相關(guān)，隆起型病灶可能與腫瘤細胞負荷關(guān)系更為密切[16]。本研究結(jié)果顯示隆起型病灶和平坦型病灶均以黏膜內(nèi)癌多見，分別為65.8%(100/152)和79.2%(38/48)，凹陷型病灶中黏膜下層癌比例較高，為55.7%(44/79)。由此可見，白光內(nèi)鏡下對凹陷型病灶需警惕其浸潤深度更深。

另外，Lee等[17]對3270例早期胃癌的研究顯示，潰瘍型早期胃癌較非潰瘍型早期胃癌的黏膜下層浸潤比例顯著升高，并且黏膜下層浸潤在活動期潰瘍中最常見、在瘢痕期潰瘍最少見。本研究同樣顯示黏膜內(nèi)癌以無黏膜破損居多，黏膜下層癌以淺潰瘍居多，但是多因素分析未證實存在潰瘍是黏膜下層癌的獨立危險因素，可能與樣本例數(shù)偏少相關(guān)，有待進一步擴大樣本量加以驗證。

本研究的主要局限性為單中心、回顧性，尚需多中心、前瞻性研究來證實相關(guān)研究結(jié)果。綜上所述，病灶部位為胃上部、有自發(fā)性出血和病灶形態(tài)為凹陷型是早期胃癌浸潤至黏膜下層的獨立影響因素，對此類病灶需要謹慎選擇內(nèi)鏡下切除治療。