原料藥合成工藝中技術(shù)轉(zhuǎn)移的主要因素

賀文彪，陳龍，張夏平，趙飛超(浙江昌海制藥有限公司，浙江 紹興 312000)

0 引言

技術(shù)轉(zhuǎn)移的主要概念就是在制藥領(lǐng)域中采取相同的原理將實(shí)踐研究成果向商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)變，并具備很好的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，也是與制藥工業(yè)緊密聯(lián)系以及至關(guān)重要的問(wèn)題。一般在技術(shù)轉(zhuǎn)移的過(guò)程中所出現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題就是商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)不到實(shí)驗(yàn)研究的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，缺少一定的穩(wěn)定性和長(zhǎng)久性，進(jìn)而造成人力和財(cái)力的巨大消耗和浪費(fèi)，延遲了藥品的上市時(shí)間。并且技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的綜合性大型項(xiàng)目，其中包括了多個(gè)部門和機(jī)構(gòu)的相互交流以及配合，所以花費(fèi)的成本比較大。在研發(fā)過(guò)程中就有開(kāi)發(fā)部門、生產(chǎn)部門、質(zhì)量部門等結(jié)合使用，所包含的內(nèi)容也有生產(chǎn)工藝、原輔料標(biāo)準(zhǔn)和控制、檢驗(yàn)品質(zhì)等相關(guān)技術(shù)知識(shí)。

同時(shí)技術(shù)轉(zhuǎn)移的主要工作內(nèi)容就是進(jìn)行工藝驗(yàn)證，將具體生產(chǎn)中的原輔料、設(shè)備設(shè)施、培訓(xùn)人員、生產(chǎn)工藝以及控制程序等各種組成部分結(jié)合在一起使用。然后采取一些工業(yè)手段和設(shè)備來(lái)實(shí)施重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)還需要重點(diǎn)檢查經(jīng)濟(jì)技術(shù)的指標(biāo)，工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)和安裝、布置等方面。對(duì)工業(yè)生產(chǎn)的每一步單元操作進(jìn)行仔細(xì)分析和研究，以保證生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品和完美的工藝。

同時(shí)產(chǎn)品在技術(shù)轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，與前期研究會(huì)出現(xiàn)相反或有差異的結(jié)果。比如在生產(chǎn)中因?yàn)橹虚g產(chǎn)品的質(zhì)量不達(dá)標(biāo)、產(chǎn)品熔點(diǎn)和晶型不相等、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不吻合等一些差異化。為此工作人員需要及時(shí)提出如何進(jìn)行高效率和高品質(zhì)的工業(yè)化生產(chǎn)方案，防止在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中出現(xiàn)資源浪費(fèi)，從而降低企業(yè)的生產(chǎn)成本。

1 技術(shù)轉(zhuǎn)移中的主要因素

1.1 穩(wěn)定的工藝和可行的方案

(1)對(duì)工藝設(shè)計(jì)的空間需要達(dá)到合理性、耐用性以及線路距離短和安全作用。并對(duì)工藝參數(shù)配置的大致范圍實(shí)現(xiàn)考察和收率穩(wěn)定，做到原材料供給豐富便宜。通過(guò)工藝反應(yīng)和結(jié)晶溫度的時(shí)間對(duì)比，反應(yīng)溫度越高，速率就越快，并隨著溫度的升高副作用反應(yīng)和雜志也開(kāi)始增加，所以時(shí)間的長(zhǎng)短直接影響著產(chǎn)品質(zhì)量。同時(shí)在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)于蒸餾時(shí)間的過(guò)長(zhǎng)很容易導(dǎo)致生產(chǎn)產(chǎn)品分解發(fā)生副作用反應(yīng)情況。而且反應(yīng)溫度的延緩也會(huì)造成一些不可預(yù)估的結(jié)果，如：3-二甲酰亞胺等物質(zhì)的合成，需將干燥與濃縮用時(shí)適度延長(zhǎng)，如延至6h后，經(jīng)觀察，雜質(zhì)表現(xiàn)為明顯增加的情況，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，需對(duì)溫度、時(shí)間進(jìn)行較為嚴(yán)格的控制。

(2)需要對(duì)每個(gè)單元反應(yīng)雜質(zhì)的出處、走向、反應(yīng)處理做好清晰的細(xì)節(jié)和現(xiàn)象記錄，采集充分的研究數(shù)據(jù)，以此完成時(shí)間和溫度等反應(yīng)因素的實(shí)驗(yàn)破壞性檢測(cè)。然后解決和制定方式，來(lái)進(jìn)行過(guò)濾、提取、結(jié)晶和重結(jié)晶的操作方式，并在選取提取和溶劑時(shí)，則需要正確使用“相似相溶”的原則來(lái)思考雜質(zhì)和產(chǎn)物的溶解度。且在選擇溶劑時(shí)需要考慮到工藝的適用性，在滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求的前提下，還要考慮到市場(chǎng)的經(jīng)濟(jì)情況和可行性操作標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到縮短工作程序，簡(jiǎn)化操作[1]。

(3)物料的主要特征、低廉價(jià)格、高品質(zhì)和高產(chǎn)量等都是作為研究的重點(diǎn)內(nèi)容，需要著重注意影響工業(yè)生產(chǎn)的重要問(wèn)題。并在前期研究階段盡可能的使用工業(yè)原料，注意到工業(yè)化的因素。且有機(jī)反應(yīng)作為可逆反應(yīng)，不是所有的投料都是按照反應(yīng)方程系數(shù)進(jìn)行相投的，一般都是選擇一款比較便宜的過(guò)量原料來(lái)提升價(jià)格較高原料的轉(zhuǎn)換比，而不同的配比也會(huì)產(chǎn)生不同的產(chǎn)物。

1.2 設(shè)備匹配性

需先明確在生產(chǎn)中使用的設(shè)備，并對(duì)生產(chǎn)車間相關(guān)確認(rèn)性操作予以模擬。設(shè)備的性能、參數(shù)需與具體的工藝要求符合，或取相對(duì)經(jīng)濟(jì)的溶劑應(yīng)用，確保其可對(duì)性能參數(shù)符合，且能發(fā)揮防腐、環(huán)保、安全作用即可。

1.2.1 材質(zhì)與工藝介質(zhì)之間適應(yīng)關(guān)系

充分對(duì)溶劑在工藝和性能上的特征考慮，通過(guò)各單元所呈現(xiàn)出的反應(yīng)，對(duì)傳熱要求，以及腐蝕實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，依據(jù)物料具體特性和在強(qiáng)酸堿上的特點(diǎn)，對(duì)相應(yīng)的設(shè)備器材進(jìn)行選擇，以PP耐腐蝕設(shè)備、搪瓷設(shè)備為主，如在合成2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯過(guò)程中，取甲烷磺酸氯充當(dāng)脫水劑，需取大量酸性物質(zhì)加入，以發(fā)揮洗滌作用，對(duì)設(shè)備有較為嚴(yán)格的要求，若未進(jìn)行控制，在有機(jī)溶劑中對(duì)金屬類管道和器具進(jìn)行使用，或存在酸堿反應(yīng)，均會(huì)造成產(chǎn)品出現(xiàn)重金屬超標(biāo)的情況。

1.2.2 輸送、熱傳導(dǎo)工藝注意要點(diǎn)

需明確各操作單元如投料單元、出料單元的具體輸送方法與工藝之間的適用性，依據(jù)不同工藝單元自身需求，對(duì)熱傳導(dǎo)予以設(shè)置，對(duì)相應(yīng)的設(shè)備與適宜的制冷劑加熱劑類型選擇，如可經(jīng)內(nèi)置蛇管或排管來(lái)對(duì)傳熱面進(jìn)行調(diào)整，也可對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行調(diào)節(jié)，通過(guò)對(duì)攪拌溫度、反應(yīng)條件調(diào)整，來(lái)達(dá)到將上述需求滿足的目標(biāo)。如在對(duì)中間體1-(2-氟-6-(三氟甲基)芐基進(jìn)行合成時(shí)，在中間產(chǎn)品生產(chǎn)期間，有加熱環(huán)節(jié)時(shí)，因所采取的加熱方式存在差異，產(chǎn)品的純度和收率也存在明顯區(qū)別，比如應(yīng)用蒸汽展開(kāi)加熱操作時(shí)，會(huì)造成反應(yīng)釜部分區(qū)域溫度表現(xiàn)為過(guò)高的情況，造成產(chǎn)品出現(xiàn)分解現(xiàn)象，且也會(huì)對(duì)后續(xù)產(chǎn)品的收率、純度造成不良影響[2]。

1.2.3 反應(yīng)系數(shù)

依據(jù)放大系數(shù)和生產(chǎn)設(shè)備特征，對(duì)各單元型號(hào)以及容量進(jìn)行確定，結(jié)合物料所表現(xiàn)出來(lái)的反應(yīng)特點(diǎn)，以及具體的性質(zhì)，適宜選擇攪拌器。需對(duì)攪拌器速度、型式影響反應(yīng)規(guī)律的問(wèn)題引起充分重視，尤其是在出現(xiàn)固-液物質(zhì)非均相反應(yīng)的情況時(shí)，需對(duì)與要求契合的攪拌器型式進(jìn)行選擇，同時(shí)設(shè)置相應(yīng)的攪拌速度。選擇不同，也會(huì)對(duì)產(chǎn)品的純度、產(chǎn)率產(chǎn)生影響，部分原料在更高的溫度條件下，可能會(huì)出現(xiàn)降解，且降解會(huì)表現(xiàn)為自動(dòng)加速的情況，如在放熱環(huán)節(jié)，相較反應(yīng)自身，呈更劇烈顯示。在所呈現(xiàn)出的分散效果方面，也有較大的差異存在。如：1-甲磺酰基-3-乙基-2-咪唑烷酮物質(zhì)的合成，所獲取的終產(chǎn)品，以丙酮為精制溶劑。在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展具體研究過(guò)程中，通常將產(chǎn)品的熔點(diǎn)設(shè)置在187 °C，但在進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，產(chǎn)品熔點(diǎn)通常設(shè)置為200 °C。在實(shí)驗(yàn)完成后，通過(guò)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，了解現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)條件和操作過(guò)程等資料的區(qū)別，得出產(chǎn)品質(zhì)量之所以存在差距，問(wèn)題與生產(chǎn)設(shè)備在攪拌過(guò)程中所設(shè)置的轉(zhuǎn)速，相較實(shí)驗(yàn)室設(shè)備速率，呈較低水平相關(guān)。

1.2.4 時(shí)空效應(yīng)

熱量及物質(zhì)的傳遞，以及化學(xué)反應(yīng)在速率上的變化，均存在程度不等的差別，此類差別的積累，即可按時(shí)空效應(yīng)定義。另外受空間變化影響，在傳遞速率上也存在明顯差異，反應(yīng)時(shí)間也有一定不同，在空間和時(shí)間所產(chǎn)生的雙重作用下，造成放大環(huán)節(jié)有多種問(wèn)題出現(xiàn)，故需對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行合理的調(diào)整。

1.3 團(tuán)隊(duì)合作和專業(yè)人才

驗(yàn)證人員主要作為實(shí)驗(yàn)室研究的技術(shù)人員或有著設(shè)備、工藝、安全等相關(guān)專業(yè)知識(shí)的技術(shù)人員，并且還需要對(duì)工藝有著充分以及全面的技術(shù)理解和獨(dú)特看法。所以想要安全和高效生產(chǎn)產(chǎn)品，與團(tuán)隊(duì)的合作和專業(yè)人才的指導(dǎo)參與是密不可分。

2 安全生產(chǎn)

在工藝生產(chǎn)過(guò)程中經(jīng)常發(fā)生一些安全隱患，比如在進(jìn)行放熱、充氣以及投料等操作行為時(shí)就會(huì)存在火災(zāi)、泄露和爆炸等危險(xiǎn)。因此必須制定一個(gè)應(yīng)急方案或防護(hù)措施，并對(duì)工作人員進(jìn)行一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的培訓(xùn)、產(chǎn)品特點(diǎn)講解以及嚴(yán)格的操作流程等安全指導(dǎo)。對(duì)反應(yīng)過(guò)程中所出現(xiàn)的活性物質(zhì)實(shí)施消除和交給相關(guān)部門處理，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中一定要做好安全防護(hù)措施，如果出現(xiàn)安全問(wèn)題時(shí)就要及時(shí)報(bào)備，根據(jù)制定的安全應(yīng)急方案進(jìn)行正確的處理和解決[3]。

3 廢水、廢渣、廢氣處理

到目前為止，“三廢”仍舊是我國(guó)環(huán)境保護(hù)治理工作的重點(diǎn)解決方向，它的危害影響是非常大的，治理的難度也是非常困難，對(duì)環(huán)境保護(hù)工作人員也造成了很大的壓力。因此只有減少工業(yè)“三廢”的產(chǎn)生，低質(zhì)源頭才是根本方法。只有對(duì)廢水、廢渣、廢棄的合理處理，進(jìn)行再回收物料、回收溶劑的二次利用，不僅能夠減少成本，還有助于對(duì)“三廢”的有效處理和環(huán)境衛(wèi)生保護(hù)。特別是對(duì)劇毒、易燃、易爆的危害廢物的處理要求相對(duì)較高，如果處理不得當(dāng)，對(duì)社會(huì)和環(huán)境會(huì)造成更加嚴(yán)重的后果和危害。

所以在技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)需要緊抓住其關(guān)鍵要素，提高產(chǎn)品的合格率，降低不必要的資源消耗。這樣不僅減少了對(duì)環(huán)境的危害，同時(shí)也大大降低了企業(yè)生產(chǎn)成本。

4 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)以上所說(shuō)，需要在前期的研究過(guò)程中充分考慮到工業(yè)生產(chǎn)關(guān)鍵要素，并在生產(chǎn)驗(yàn)證中體現(xiàn)處原料藥合成的良好重現(xiàn)性，完成批量生產(chǎn)和同質(zhì)量的產(chǎn)品。同時(shí)在工業(yè)化生產(chǎn)中需要嚴(yán)格控制好工藝參數(shù)配置，熟練掌握工藝操作單元和設(shè)備之間的匹配性關(guān)系，了解中間裝置的變化規(guī)律，在保證經(jīng)濟(jì)環(huán)保的同時(shí)又能安全有效的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。