動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的形成、影響、現(xiàn)狀及建議

高 鐸，李欣南，韓鐫竹，郭國(guó)賢，孫玉飛，郭玉翠

（遼寧省檢驗(yàn)檢測(cè)認(rèn)證中心，沈陽(yáng) 110036）

自抗菌藥物被發(fā)現(xiàn)發(fā)明以來(lái)，其在治療人類(lèi)疾病中發(fā)揮了重要作用，并廣泛應(yīng)用于農(nóng)牧業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域。由此而產(chǎn)生的耐藥性問(wèn)題也日漸嚴(yán)重，其中包括動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性。動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性不但影響動(dòng)物衛(wèi)生安全，還會(huì)影響到人類(lèi)公共衛(wèi)生和食品安全。世界各國(guó)包括中國(guó)在內(nèi)，正在獸醫(yī)領(lǐng)域分別通過(guò)監(jiān)測(cè)、減量等手段積極應(yīng)對(duì)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性問(wèn)題。本文闡述了動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生背景和危害影響，總結(jié)了世界各國(guó)應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性的做法，并從加強(qiáng)獸藥殘留監(jiān)管、提升基層獸醫(yī)隊(duì)伍能力、加強(qiáng)抗菌藥物替代產(chǎn)品研發(fā)和鼓勵(lì)新型抗菌藥物研發(fā)四個(gè)方面提出建議，以期為解決動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性問(wèn)題提供參考。

2 抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展、貢獻(xiàn)及困境

2.1 抗菌藥物時(shí)代（抗菌藥物發(fā)展回顧）

1928 年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1932 年第一個(gè)商品化合成抗菌藥百浪多息由拜耳實(shí)驗(yàn)室研發(fā)[1]。在這之前，人們對(duì)細(xì)菌引發(fā)的疾病幾乎束手無(wú)策、無(wú)藥可救。青霉素發(fā)現(xiàn)以后，微生物學(xué)、有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科快速發(fā)展，分子生物學(xué)和其他新技術(shù)取得較大進(jìn)步，抗菌藥物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)和發(fā)明出來(lái)。根據(jù)微生物之間的拮抗作用，金霉素、氯霉素、土霉素、制霉菌素、紅霉素、卡那霉素等在10 年間相繼被發(fā)現(xiàn)，這被稱(chēng)為是淘菌時(shí)代。20 世紀(jì)60 年代以后，人們從自然界中發(fā)現(xiàn)新的抗菌藥物的速度變慢，利用合成方法發(fā)明半合成抗菌藥物及合成抗菌藥物開(kāi)始興起。1950 年—1980 年，新抗菌藥物上市的速度逐年遞增，但也迎來(lái)了頂峰。1980 年至今，研發(fā)中和獲批的新抗菌藥物數(shù)量一直在下降，其中全新結(jié)構(gòu)藥物更是極少。世界衛(wèi)生組織（World health organization，WHO）也對(duì)抗菌藥物研發(fā)不足、耐藥性增強(qiáng)帶來(lái)的危機(jī)發(fā)出了警告[2-3]。

抗菌藥物在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)和工業(yè)等領(lǐng)域大量使用，在防治細(xì)菌性疾病方面發(fā)揮了重要作用，使得很多疾病得到有效控制和徹底治療，降低了各種細(xì)菌傳染病的嚴(yán)重性和死亡率[2,4]。但隨著抗菌藥物在人類(lèi)、動(dòng)物健康領(lǐng)域及農(nóng)牧業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，耐藥細(xì)菌也隨之產(chǎn)生[5]。

2.2 抗菌藥物是一種寶貴的醫(yī)療資源

研發(fā)生產(chǎn)一種抗菌藥物，首先需要該物質(zhì)有良好的抑菌效果，其次還要對(duì)人體有相對(duì)的安全性，研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大。在人類(lèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的4 000多種抗菌藥物中，具有醫(yī)學(xué)使用價(jià)值的只有100余種[3]?？咕幬锏陌l(fā)展過(guò)程伴隨著細(xì)菌耐藥性的發(fā)展?？咕幬镅邪l(fā)成功投入臨床使用后，有關(guān)細(xì)菌對(duì)其耐藥的報(bào)道很快就產(chǎn)生了，多數(shù)抗菌藥物在臨床應(yīng)用15 年開(kāi)始出現(xiàn)耐藥菌，有些甚至僅3年就產(chǎn)生了耐藥菌。甲氧西林和頭孢他啶出現(xiàn)耐藥菌用了2年，四環(huán)素用了9年，慶大霉素用了12年，亞胺培南用了13年，紅霉素用了15年，萬(wàn)古霉素用了16 年。近一段時(shí)間以來(lái)，這一現(xiàn)象有越來(lái)越快的趨勢(shì)，利奈唑胺2000 年研發(fā)，頭孢洛林酯2010年研發(fā)，均時(shí)隔1年出現(xiàn)了耐藥菌，左氧氟沙星1996 年研發(fā)，同年出現(xiàn)了耐藥菌[6]。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生超過(guò)了研發(fā)和向臨床提供新藥的速度。青霉素在投入臨床前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了耐藥金黃色葡萄球菌[1]。

2.3 抗菌藥物的研發(fā)意愿和速度均下降的原因

抗菌藥物不是能創(chuàng)造長(zhǎng)期利潤(rùn)的業(yè)務(wù)。一是因?yàn)榭咕幬锲鹦Ш芸?，一般不?huì)長(zhǎng)期服用，使用時(shí)間短[2]；二是由于醫(yī)生出于耐藥性考慮不會(huì)輕易給病人開(kāi)新藥，只有在病人嚴(yán)重感染已產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌時(shí)，才會(huì)讓病人服用新藥，這是保存抗菌藥物療效的方式，但這樣導(dǎo)致了新抗菌藥物的銷(xiāo)量下降[7]。因?yàn)榭咕幬镅邪l(fā)難度高、成本高而利潤(rùn)卻低，制藥公司更喜歡研發(fā)生產(chǎn)治療慢性病的藥物，比如治療高血壓、糖尿病的藥物，病人必須長(zhǎng)期甚至終身服藥，從而產(chǎn)生巨額銷(xiāo)量和利潤(rùn)[7]。一段時(shí)間以來(lái)，多數(shù)制藥公司都減少了對(duì)抗菌藥物研發(fā)項(xiàng)目的投入，甚至將抗菌藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)完全撤銷(xiāo)[2,7]。獸藥行業(yè)的制藥企業(yè)，研發(fā)能力和水平均不足，創(chuàng)新意識(shí)比較缺乏，產(chǎn)品同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重，更缺乏研制新獸藥的意愿，僅僅開(kāi)發(fā)一些仿制藥，少有新藥產(chǎn)生。

3 細(xì)菌耐藥性形成、機(jī)制及影響

3.1 細(xì)菌耐藥性的形成

在某抗菌藥物研發(fā)上市之前，細(xì)菌可能已經(jīng)通過(guò)突變產(chǎn)生了對(duì)該藥物的抗性[2]。細(xì)菌在接觸抗菌藥物之前，就已經(jīng)存在具有耐藥性的個(gè)體[8]。耐藥性的形成過(guò)程是每種藥物遲早發(fā)生的自然生物過(guò)程，也是細(xì)菌生存的防御機(jī)制的形成過(guò)程。人類(lèi)的一些做法、行為和政策加速了這一自然過(guò)程[3]?？咕幬锏拇罅渴褂锰貏e是不合理使用形成的選擇壓力有利于耐藥菌選擇性富集，進(jìn)一步加劇了耐藥性的出現(xiàn)和傳播擴(kuò)散[9]。細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得性耐藥性?xún)深?lèi)[10]。固有耐藥性是細(xì)菌穩(wěn)定的遺傳特性，由自身染色體DNA 決定，不依賴(lài)于抗菌藥物的存在；獲得性耐藥性是在選擇壓力下經(jīng)過(guò)基因突變或移動(dòng)耐藥因子的轉(zhuǎn)移而獲得的一種耐藥表型[10]。其中移動(dòng)耐藥因子包括質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子、噬菌體和插入序列等[1,10-11]。質(zhì)粒可通過(guò)多種方式介導(dǎo)耐藥基因在細(xì)菌間傳遞，導(dǎo)致耐藥性問(wèn)題愈發(fā)嚴(yán)重[1]。微生物正以其強(qiáng)大的復(fù)制能力顯示著它的進(jìn)化優(yōu)勢(shì)[2]。

3.2 細(xì)菌耐藥機(jī)制概述

細(xì)菌耐藥機(jī)制主要有：產(chǎn)生滅活酶、作用靶位突變、形成生物被膜、主動(dòng)外排機(jī)制（外排泵）、改變通透性等[10]。最近的研究指出，環(huán)境也是耐藥細(xì)菌出現(xiàn)和傳播的重要原因[12]。

3.3 耐藥性的危害和影響

目前，細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性問(wèn)題已十分嚴(yán)重，正在全球范圍內(nèi)對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物健康構(gòu)成威脅。2011 年，WHO 呼吁“抗菌藥物耐藥性，今天不采取行動(dòng)，明天就無(wú)藥可用”，人類(lèi)將進(jìn)入“后抗菌藥物時(shí)代”。2016年，聯(lián)合國(guó)大會(huì)召開(kāi)會(huì)議并將抗菌藥物的耐藥性問(wèn)題視為“最大和最緊迫的全球風(fēng)險(xiǎn)”[3]。

2016年，英國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)家?jiàn)W尼爾發(fā)表的《全球抗菌藥物耐藥回顧：報(bào)告及建議》中指出，目前耐藥性導(dǎo)致每年死亡人數(shù)達(dá)70 萬(wàn)[13]。其他一些研究報(bào)告估算，到2050 年，抗菌藥物耐藥性每年將造成1 000 萬(wàn)人死亡，全球各國(guó)GDP 平均減少2%～3.5%[14]，經(jīng)濟(jì)損失達(dá)100萬(wàn)億美元[15]。

醫(yī)院內(nèi)感染尤其是耐藥菌感染對(duì)臨床治療威脅很大，少數(shù)存活的耐藥菌可以大量繁殖，繼而傳播自己和耐藥基因。普通的小手術(shù)可能因耐藥菌感染再次成為人類(lèi)的致命殺手[2,8]，部分耐藥菌引發(fā)的傳染病可能無(wú)法快速控制。由于耐藥菌的存在，失效減效的抗菌藥物卻越來(lái)越多，抗菌藥物用藥時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，使用范圍越來(lái)越廣，總體使用量也在加大。有研究表明，抗菌藥物的價(jià)格與使用量呈負(fù)相關(guān)，與療效呈正相關(guān)。很難說(shuō)清是藥物價(jià)格的下降導(dǎo)致使用量的上升，還是使用量的上升導(dǎo)致療效的降低，促使價(jià)格下降。因?yàn)槭褂昧看?，出于成本考慮，用于食品動(dòng)物生產(chǎn)的抗菌藥物一般是價(jià)格低廉的藥物，有的甚至超劑量使用，導(dǎo)致了動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性更為復(fù)雜和嚴(yán)重。若是考慮人畜共患病的影響，加之不同地區(qū)和國(guó)家間人群的流動(dòng)而帶來(lái)的傳染?。退幘┤騻鞑ニ俣燃涌?，形勢(shì)就更為嚴(yán)峻[1,8]。

3.4 超級(jí)細(xì)菌的產(chǎn)生及傳播

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）[16]、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）[17]、耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌（CRE）[18]、多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）[19]、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）、多重耐藥結(jié)核分枝桿菌（MDR-TB）以及多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MRAB）等超級(jí)細(xì)菌的不斷出現(xiàn)，不斷壓縮著人類(lèi)可使用的抗菌藥物的范圍，給臨床感染性疾病的治療帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)[20]。

碳青霉烯類(lèi)藥物及黏菌素被視為臨床治療革蘭氏陰性菌感染的最后一道防線。然而質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯類(lèi)耐藥基因以及質(zhì)粒介導(dǎo)的黏菌素耐藥基因（MCR-1）相繼被發(fā)現(xiàn)[1]，CRE的產(chǎn)酶耐藥基因blaKPC、blaIMP、blaVIM、blaOXA 等在人醫(yī)臨床和畜牧養(yǎng)殖中也被廣泛研究和報(bào)道[21-24]。

最近研究比較多的新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM）基因于2008 年在印度新德里的克雷伯菌中首次發(fā)現(xiàn)，命名為blaNDM-1，之后短短幾年就檢出22 種變異型。2011 年，國(guó)內(nèi)首次從養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)檢出攜帶NDM的超級(jí)細(xì)菌[9]。2年后又發(fā)現(xiàn)一株攜帶NDM 的豬源鮑曼不動(dòng)桿菌[9]。很多報(bào)道發(fā)現(xiàn)在細(xì)菌中同時(shí)檢出blaNDM基因和MCR-1基因，有的甚至在同一質(zhì)粒上，但多數(shù)位于不同質(zhì)粒上[9]。

2015 年，MCR-1 首次于我國(guó)豬源大腸桿菌中被發(fā)現(xiàn)，之后各國(guó)相繼進(jìn)行檢測(cè)篩查，目前在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)流行，人、畜禽和環(huán)境中都有檢出。研究證明，MCR-1 可在大腸桿菌之間傳播，也可轉(zhuǎn)移到肺炎克雷伯菌、沙門(mén)氏菌等其他革蘭氏陰性菌中，該質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性的跨種屬傳播意味著抗菌藥物最后一道防線——多黏菌素遭到威脅。隨著MCR-1 的廣泛檢出，質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、插入序列等可移動(dòng)元件被發(fā)現(xiàn)與其轉(zhuǎn)移相關(guān)[9,25-26]。由于多黏菌素長(zhǎng)期用于動(dòng)物促生長(zhǎng)，MCR-1 的流行促成了原農(nóng)業(yè)部全面停止硫酸黏菌素用于動(dòng)物促生長(zhǎng)[25]。

4 動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生背景、影響和危害

4.1 抗菌藥物在畜禽養(yǎng)殖中發(fā)揮重要作用

我國(guó)是畜禽養(yǎng)殖、獸用抗菌藥物生產(chǎn)和使用大國(guó)[1]。在畜牧業(yè)生產(chǎn)的現(xiàn)代化、集約化和規(guī)?；l(fā)展過(guò)程中，抗菌藥物在預(yù)防、治療、控制各種疾病，降低動(dòng)物發(fā)病率與死亡率，提高飼料利用率，促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)和改進(jìn)畜禽產(chǎn)品品質(zhì)等方面都起著無(wú)法替代的重要作用[1,27]，特別是20世紀(jì)70年代，飼料中添加抗菌藥物對(duì)促進(jìn)養(yǎng)殖業(yè)的快速發(fā)展發(fā)揮了重要的推進(jìn)作用[4]。1946年，在美國(guó)首次報(bào)道了磺胺類(lèi)藥物及鏈霉素添加于飼料中有促進(jìn)雛雞生長(zhǎng)的作用[28]。隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)四環(huán)素、青霉素、金霉素、泰樂(lè)菌素等抗菌藥物也有促生長(zhǎng)、增重、增產(chǎn)、提高飼料利用率的作用[29-31]。1951年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)將抗菌藥物作為飼料添加劑使用[32]。隨后歐洲很多國(guó)家也出臺(tái)了類(lèi)似規(guī)定[33]。我國(guó)于20 世紀(jì)70 年代開(kāi)始在飼料中添加低劑量的抗菌藥物[34]。2001年，原農(nóng)業(yè)部第168號(hào)公告《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》進(jìn)一步明確和規(guī)范了飼料添加劑的使用，將飼料藥物添加劑分為飼料中長(zhǎng)時(shí)間添加和混飼給藥兩種[1]。

根據(jù)有關(guān)研究報(bào)告估算，每生產(chǎn)1 kg牛肉、雞肉和豬肉分別消耗45、148 mg和172 mg抗菌藥物[35]。報(bào)道顯示，美國(guó)抗菌藥物在食品動(dòng)物中的用量約占全部用量的80%，其中52.1%通過(guò)飼料用于食品動(dòng)物的疫病防治和作為促生長(zhǎng)使用[4]。中國(guó)每年生產(chǎn)的抗菌藥物原料大約21萬(wàn)t，其中近一半用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)[36]。2010年，在食品動(dòng)物消耗抗菌藥物的前五個(gè)國(guó)家中，中國(guó)消耗比例達(dá)全球總額的23%，位列世界第一，預(yù)計(jì)到2030 年，這一比例將增加至 30%[35]。2013 年我國(guó)抗菌藥物使用約 16.2 萬(wàn) t，其中52%用于動(dòng)物[37]。

4.2 動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性對(duì)人類(lèi)的危害或影響

抗菌藥物用于養(yǎng)殖動(dòng)物促生長(zhǎng)可能會(huì)產(chǎn)生動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，所引起的公共衛(wèi)生安全問(wèn)題備受關(guān)注[1]。耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，20 世紀(jì)80年代以前我國(guó)細(xì)菌耐藥性很低，到90 年代開(kāi)始嚴(yán)重，原因可能是70 年代在飼料中大規(guī)模添加抗菌藥物[4]。因?yàn)榭咕幬镏委熾y度加大以及擔(dān)心治療失敗，超劑量、超范圍使用，低劑量長(zhǎng)期使用，不遵守休藥期規(guī)定等現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，這些不合理用藥現(xiàn)象，一方面進(jìn)一步造成多重耐藥、交叉耐藥等嚴(yán)重耐藥問(wèn)題[36]，另一方面也造成了嚴(yán)重的獸藥殘留。

最后，所有的影響和危害將會(huì)集中到人類(lèi)自己身上。除了通過(guò)空氣和水進(jìn)行傳播，食源性耐藥病原菌還能通過(guò)食物鏈傳播給人，甚至將其攜帶的耐藥基因轉(zhuǎn)移給人體病原菌或腸道菌群[1,37-38]，給人體健康造成威脅。獸藥殘留對(duì)食品安全和生態(tài)環(huán)境造成了很大危害[39-40]。食品動(dòng)物中殘留的獸藥，會(huì)通過(guò)毒性作用、介導(dǎo)形成耐藥性、激素樣作用、致敏作用，影響人類(lèi)健康[39]。并且獸藥不但能殘留在畜禽體內(nèi)，還會(huì)通過(guò)動(dòng)物糞便回田或排污擴(kuò)散到環(huán)境中。某些殘留的藥物被農(nóng)作物或植物吸收，沿食物鏈進(jìn)一步傳給人類(lèi)[1,41]。獸藥殘留和動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性還對(duì)農(nóng)畜產(chǎn)品出口貿(mào)易和本國(guó)消費(fèi)造成負(fù)面影響。

由于畜禽養(yǎng)殖業(yè)已經(jīng)對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生了極強(qiáng)的依賴(lài)性，已經(jīng)形成了相對(duì)固定的生產(chǎn)方式和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，不少人對(duì)“禁抗”后對(duì)畜牧業(yè)的沖擊及日后發(fā)展形勢(shì)存在擔(dān)憂(yōu)。

4.3 動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因分析

除了眾所周知的不合理用藥導(dǎo)致的動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性外，筆者認(rèn)為，還存在著人-動(dòng)物-環(huán)境三者之間復(fù)雜作用而導(dǎo)致的耐藥性。

與獸藥殘留類(lèi)似，市政污水、工業(yè)廢水、農(nóng)業(yè)面源污染物以及未回收的醫(yī)療廢棄物等排放到河流湖泊及土壤中，會(huì)使藥物、重金屬、消毒劑以及其他工業(yè)制劑等在水體、土壤和畜禽養(yǎng)殖環(huán)境中蓄積，從而對(duì)耐藥菌及耐藥基因的產(chǎn)生、維持與傳播形成了選擇壓力[1,41]，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥。

野生動(dòng)物是耐藥菌和耐藥基因的重要宿主和潛在載體，環(huán)境中殘留的藥物及耐藥菌，可能會(huì)導(dǎo)致野生動(dòng)物耐藥，其與周邊環(huán)境或其他動(dòng)物的接觸，可能會(huì)互相傳遞耐藥菌和耐藥基因[42-43]。具有遷徙習(xí)性的動(dòng)物如候鳥(niǎo)、野生牛羊、昆蟲(chóng)、魚(yú)類(lèi)等會(huì)將耐藥菌和耐藥基因傳播到更遠(yuǎn)的地方[1]，雖然人類(lèi)在壓縮著野生動(dòng)物的活動(dòng)范圍，但不可否認(rèn)，人類(lèi)活動(dòng)及捕食野生動(dòng)物的不良行為加大了人類(lèi)與野生動(dòng)物的接觸，加速了彼此攜帶的已知和未知細(xì)菌的交換，包括耐藥性和耐藥基因的交換。

環(huán)境壓力、野生動(dòng)物傳播，再加上可移動(dòng)元件介導(dǎo)的水平轉(zhuǎn)移，使耐藥基因可以大范圍、跨種屬進(jìn)行傳播，還具有某種隱秘性，導(dǎo)致耐藥問(wèn)題更加嚴(yán)峻。

獸藥監(jiān)管的體制問(wèn)題也是動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的重要原因。獸用抗菌藥物的使用、監(jiān)測(cè)監(jiān)管上存在“上重下輕”現(xiàn)象，省級(jí)以上資源豐富、力量充足而且認(rèn)識(shí)到位，但基層力量不足、認(rèn)識(shí)欠缺，缺少一定專(zhuān)業(yè)水平的獸醫(yī)、專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員和檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室?；鶎颖O(jiān)管環(huán)節(jié)薄弱間接影響和制約了養(yǎng)殖環(huán)節(jié)的治理，加上養(yǎng)殖企業(yè)和養(yǎng)殖戶(hù)本身對(duì)疾病和抗菌藥物認(rèn)識(shí)不足，缺乏必要條件，也不產(chǎn)生直接效益，因此缺少治理的動(dòng)力。

5 應(yīng)對(duì)耐藥性全球性危機(jī)的現(xiàn)狀

5.1 建立耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)（系統(tǒng)）

由于動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性是全球性問(wèn)題，某一國(guó)家、行業(yè)難以單獨(dú)面對(duì)挑戰(zhàn)，需秉持命運(yùn)共同體和“同一健康”（One health）的理念。為了應(yīng)對(duì)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，很多國(guó)家均開(kāi)始行動(dòng)并建立了監(jiān)測(cè)機(jī)制、體系和計(jì)劃，為改善耐藥性狀況提供了數(shù)據(jù)支撐。美國(guó)、加拿大、歐盟、丹麥等國(guó)家建立了覆蓋人用藥、獸藥和食品在內(nèi)的耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，日本、韓國(guó)基本只對(duì)人用藥或獸藥進(jìn)行耐藥性監(jiān)測(cè)[44-45]。同時(shí)，一些有影響力的國(guó)際組織也開(kāi)始呼吁和行動(dòng)[5,27]。我國(guó)有兩個(gè)耐藥性監(jiān)測(cè)體系：一個(gè)是以醫(yī)院為主體的衛(wèi)生部全國(guó)耐藥性調(diào)查網(wǎng)，另一個(gè)是以獸藥監(jiān)察系統(tǒng)、高校、科研院所為主體的動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)體系。兩個(gè)體系分別監(jiān)測(cè)人用藥耐藥性和獸用藥耐藥性。

動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)組建于2008 年，由6個(gè)技術(shù)單位組成，2013—2015年，又有4個(gè)技術(shù)單位加入[45]。2017年，為了加強(qiáng)監(jiān)測(cè)力量，進(jìn)一步增加了獸藥監(jiān)察系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室和部分高校、科研院所，監(jiān)測(cè)單位增至23 家。監(jiān)測(cè)的細(xì)菌種類(lèi)也在不斷增加中，早期僅監(jiān)測(cè)沙門(mén)氏菌和大腸桿菌，后來(lái)增加了金黃色葡萄球菌、腸球菌、彎曲桿菌，2017年，隨著高校的參與，進(jìn)一步增加了魏氏梭菌、偽結(jié)核棒狀桿菌、副豬嗜血桿菌等[46]的監(jiān)測(cè)。這些監(jiān)測(cè)為了解細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀、指導(dǎo)合理使用抗菌藥物、制定政策及檢驗(yàn)政策提供了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支撐。

5.2 推動(dòng)抗菌藥物減量化行動(dòng)

為應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性的問(wèn)題，除了對(duì)細(xì)菌耐藥性進(jìn)行監(jiān)測(cè)外，各國(guó)也開(kāi)始呼吁或開(kāi)展各項(xiàng)減抗替抗行動(dòng)，如減少或停止亞抑菌濃度的預(yù)防性用藥，控制或禁止抗菌藥物作為促生長(zhǎng)劑應(yīng)用[3]。從20 世紀(jì)90年代后期開(kāi)始，聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織（Food and agriculture organization，F(xiàn)AO）提出停止或禁止使用抗菌藥物作為促生長(zhǎng)劑，以及在10 年內(nèi)淘汰抗菌藥物飼料添加劑[4]。王湘如等[47]梳理了歐盟禁用飼藥物添加劑的時(shí)間線，從1990 年開(kāi)始，陸續(xù)禁止了部分抗菌藥物或激素等在食品動(dòng)物上使用或用于飼料添加。自2008年開(kāi)始的5年內(nèi)，日本、韓國(guó)、美國(guó)陸續(xù)開(kāi)始禁止在飼料中添加抗菌藥物[41]。

中國(guó)自2015 年開(kāi)始密集出臺(tái)獸用抗菌藥物治理方面的各項(xiàng)政策措施。就在2015 年，食品動(dòng)物中禁止使用4種喹諾酮類(lèi)獸藥，出臺(tái)《全國(guó)獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動(dòng)方案》[48]。2016年，停止硫酸黏菌素用于動(dòng)物促生長(zhǎng)[41]。2017 年，出臺(tái)《全國(guó)遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥行動(dòng)計(jì)劃（2017—2020 年）》，提出開(kāi)展獸用抗菌藥物使用減量化示范創(chuàng)建工作[49]。2018 年，發(fā)布了《農(nóng)業(yè)農(nóng)村部辦公廳關(guān)于開(kāi)展獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)工作的通知》《獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)工作方案（2018—2021年）》[50]。2020年，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部第194號(hào)公告正式提出在本年度退出除中藥外的所有促生長(zhǎng)類(lèi)藥物飼料添加劑品種，飼料生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)含有促生長(zhǎng)類(lèi)藥物飼料添加劑（中藥類(lèi)除外）的商品飼料[51]。

從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)看，禁抗初期抗菌藥物使用量不會(huì)明顯下降，但一段時(shí)間過(guò)后抗菌藥物減少的情況會(huì)逐漸顯現(xiàn)。美國(guó)FDA 報(bào)告顯示，2016 年—2017年，用于食品動(dòng)物的所有重要抗菌藥物的本國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售和分銷(xiāo)減少了33%[52]。

6 結(jié) 語(yǔ)

雖然因各種原因?qū)е聞?dòng)物源細(xì)菌耐藥性成為全球性問(wèn)題，但是抗菌藥物在畜禽養(yǎng)殖上功不可沒(méi)，短期也不可能產(chǎn)生完全取代其作用的方法或產(chǎn)品。但為應(yīng)對(duì)畜禽養(yǎng)殖行業(yè)的“后抗菌藥物時(shí)代”，筆者提出四方面建議：一是加強(qiáng)農(nóng)業(yè)面源污染治理和獸藥殘留監(jiān)管，從源頭上減少動(dòng)物源細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的選擇壓力；二是加強(qiáng)基層獸醫(yī)隊(duì)伍建設(shè)和能力提升，有效指導(dǎo)獸醫(yī)臨床合理精準(zhǔn)使用抗菌藥物，避免不必要的減產(chǎn)；三是加強(qiáng)微生態(tài)制劑等抗菌藥物替代產(chǎn)品的研發(fā)、推廣、應(yīng)用和效果評(píng)估，保持畜禽產(chǎn)品從產(chǎn)量和產(chǎn)品質(zhì)量安全，甚至是改善品質(zhì)；四是繼續(xù)鼓勵(lì)和資助新型抗菌藥物產(chǎn)品研發(fā)，利用大數(shù)據(jù)、人工智能等新技術(shù)開(kāi)發(fā)藥物新靶點(diǎn)，為人類(lèi)提供、儲(chǔ)備新的抗菌藥物。