老年亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進展

朱鑰紅，靳玉欣，宋光耀

(1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2.河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050017；3.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000)

0 引言

亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱亞臨床甲減)是老年人最常見的內(nèi)分泌疾病之一。人口的逐漸老齡化將導(dǎo)致未來亞臨床甲減的患病率更高。早在2002年，根據(jù)美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANES III)，甲狀腺功能減退癥在全球的患病率為4.6%，其中亞臨床型為4.3%[1]。2012-2014年，據(jù)報道亞臨床甲減的患病率上升至12%-18%[2,3]。此外，老年患者在左甲狀腺素(LT4)替代治療中更容易受到甲狀腺激素過量帶來的風(fēng)險，如骨質(zhì)疏松和房顫。因此，在處理老年人甲狀腺疾病時，需慎重。研究老年亞臨床甲減對心血管系統(tǒng)、認(rèn)知功能方面的影響是目前的熱點，而老年亞臨床甲減是否需要LT4替代治療還存在爭議。

1 診斷

甲狀腺功能減退癥缺乏特異性臨床表現(xiàn)，大多無癥狀或癥狀輕微，因此，甲狀腺功能障礙的診斷主要基于實驗室診斷，當(dāng)血清促甲狀腺激素(TSH)水平增高且游離甲狀腺素(FT4)正常時，可診斷為亞臨床甲減。TSH和甲狀腺激素之間存在負(fù)反饋機制，這意味著TSH水平是個體甲狀腺功能的最敏感標(biāo)志[4]。因此，TSH檢測已被確立為一線甲狀腺功能測試，以評估絕大多數(shù)疑似甲狀腺疾病患者的甲狀腺狀況[5]。臨床醫(yī)生也應(yīng)該注意到，各種疾病的藥物治療，如心境障礙(鋰)、心功能障礙(胺碘酮)和惡性腫瘤(酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼)，都與TSH和甲狀腺功能障礙有關(guān)[6,7]。雖然TSH上升是原發(fā)性甲狀腺功能衰竭的特征，但前提是，只有在患者沒有接受影響TSH分泌的藥物治療且沒有垂體疾病的情況下，血清TSH的測量對于診斷甲狀腺功能異常才是可靠的。

確定TSH參考范圍的最可靠的數(shù)據(jù)來自美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES III)研究。該研究包括17533例參與者，其中無甲狀腺疾病的13344人。旨在使用目前的免疫測定方法分析美國正常甲狀腺功能的個體血清TSH的中位數(shù)、下限和上限參考限值。該研究顯示，血清TSH總體參考范圍為0.4-4.1 mU/L，但各年齡組和種族之間存在顯著差異。例如，20-29歲人群TSH上限為3.5mU/L，80歲以上人群TSH上限為7.9mU/L。相似的，白人TSH的上限為4.2 mU/L，而黑人為3.4 mU/L[1]。此外，心血管健康研究(CHS)是一項調(diào)查65歲及以上人群的心血管風(fēng)險因素(包括甲狀腺功能)的縱向隊列研究[8]。All-Stars隊列研究是對CHS中所有幸存者的縱向擴展研究。All-Stars隊列研究中的533例患者最后一次評估時沒有甲狀腺疾病，與基線相比，13年隨訪期間，TSH水平上升了12%，依據(jù)年齡的橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，TSH的97.5百分位數(shù)從80-84歲參與者的6.16 mU/L增加到85-89歲參與者的6.41 mU/L，在90歲及以上的參與者上升為7.96 mU/L[9]。上述研究證據(jù)進一步強調(diào)了，隨著年齡的增長，血清TSH上升，但并不代表甲狀腺疾病的患病率增加。

綜合上述觀察性研究結(jié)果，老年人血清TSH水平隨年齡增長而升高。但是老年人的TSH輕度升高，可能并不反映亞臨床甲狀腺功能障礙，而是生理衰老的正常結(jié)果。盡管如此，由于老年人基礎(chǔ)疾病較多，常常服用多種藥物，所以成人患者通常使用統(tǒng)一的血清TSH參考范圍(通常是0.4-4.5 mU/L)進行管理，而年齡特異的參考范圍并不在常規(guī)臨床使用中，這可能會導(dǎo)致老年亞臨床甲減的過度診斷。

2 對心血管系統(tǒng)的影響

甲狀腺激素引起心肌耗氧量、心肌收縮力和輸出量以及全身血管阻力的變化[10]，這一點已被廣泛接受。然而，盡管人們已經(jīng)認(rèn)識到亞臨床甲減對年輕人的心血管系統(tǒng)的影響，但對于老年人而言，仍然是一個有爭議的問題[11-13]。

室性早搏是常見的心律失常，大多數(shù)不需要隨訪或治療。最近一項關(guān)于亞臨床甲減對無結(jié)構(gòu)性心臟病的老年患者室性早搏頻率影響的研究中，納入了327例無結(jié)構(gòu)性心臟病的老年患者，首先根據(jù)是否存在亞臨床甲減將患者分為兩組，然后根據(jù)室早發(fā)生的頻率將患者分為三組，分別為1組、2組和3組(＜1000 次/天)、(1000 - 5000次 /天)和(＞10000次 /天)。該研究表明，血清TSH濃度對室性早搏頻率有作用，因此，亞臨床甲減可能有導(dǎo)致室性心律失常的傾向[14]。一項旨在評估亞臨床甲減對老年慢性心力衰竭影響的研究中，納入了874例年齡＞65歲的慢性心力衰竭患者，將患者分為兩組：同時患有亞臨床甲減和慢性心衰的I組94例，不伴亞臨床甲減的II組780例。與II組相比，I組患者中NYHA III級和IV級發(fā)生率更高，射血分?jǐn)?shù)更低(P＜0.001)。同時，I組患者的頸動脈內(nèi)膜-中層厚度指數(shù)較高，動脈粥樣硬化斑塊“危險”較多。該研究表明，亞臨床甲減的存與慢性心衰患者的病情惡化有關(guān)[15]。對老年高危人群應(yīng)用普伐他汀隨訪超過3.2年的前瞻性研究(PROSPER)顯示，在70-82歲的人群中，TSH循環(huán)水平高于10 mU/L時，心衰和亞臨床甲減之間存在關(guān)聯(lián)，而當(dāng)TSH低于10 mU/L時，未發(fā)現(xiàn)兩者之間有關(guān)聯(lián)[16]。與此相一致的是，一項大型薈萃分析證實，心衰和TSH水平在10 mU/L以上(或在0.10 mU/L以下)之間存在關(guān)聯(lián)[17]。然而，與上述研究結(jié)論不同的是，一項對亞臨床甲減與心血管疾病和全因死亡率的風(fēng)險的薈萃分析提示，亞臨床甲減與心血管疾病和全因死亡率相關(guān)，然而，在年齡≥65歲的參與者中沒有觀察到這種聯(lián)系[18]。

綜合上述研究結(jié)果，在老年亞臨床甲減人群中，亞臨床甲減有使室性心律失常發(fā)生率增加的傾向，TSH水平大于10 mU/L與心血管事件有關(guān)，但對于TSH水平輕度升高是否和心血管事件相關(guān)仍需大型隨機對照研究進一步證實。

3 對認(rèn)知功能的影響

甲狀腺穩(wěn)態(tài)在認(rèn)知發(fā)展中的作用已被廣泛認(rèn)識和接受，然而甲狀腺功能減退對老年人認(rèn)知損害的影響尚不完全清楚[19]。一項搜集了3451例亞臨床甲狀腺功能減退癥個體參與者數(shù)據(jù)的研究中，對于年齡≥65歲的人群，未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減使中風(fēng)的風(fēng)險增加[20]。為了確定亞臨床甲減是否與癡呆和認(rèn)知能力下降有關(guān)，前瞻性隊列研究Health ABC 研究中納入了2558例70-79歲基線甲狀腺功能正常、無癡呆的老年人，有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢患者發(fā)生癡呆和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險更高，而亞臨床甲減與此無關(guān)[21]。這一結(jié)果與Rieben等人之前的薈萃分析結(jié)果一致[22-23]。最近一項旨在確定在伴(n=100)或不伴(n=100)亞臨床甲減的受教育的印度老年人(＞60歲)中認(rèn)知障礙的患病率，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減的老年人認(rèn)知功能與甲狀腺功能正常的老年人無明顯差異[24]。另一項薈萃分析表明亞臨床甲減和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系僅存在于75歲以下的個體和TSH濃度較高的個體[25]。

因此，從目前的證據(jù)來看，盡管甲狀腺功能對認(rèn)知發(fā)展有重要作用，但老年人患亞臨床甲減并不會增加中風(fēng)的風(fēng)險或者引起認(rèn)知功能下降。與年齡相關(guān)的血清TSH參考范圍的缺乏以及由此導(dǎo)致的老年人亞臨床甲減的潛在誤診可能是造成這一結(jié)果的原因。不同的研究選用的認(rèn)知功能評價工具不盡相同，使評估老年人甲狀腺狀況與認(rèn)知能力之間關(guān)系復(fù)雜化。此外，目前的研究多為橫斷面研究，仍需大樣本量的縱向研究進一步了解老年人亞臨床甲減對認(rèn)知功能的影響。

4 對血脂及骨代謝的影響

老年人亞臨床甲狀腺功能減退癥除了對上述心血管系統(tǒng)以及認(rèn)知功能有影響外，亞臨床甲減的老年人血脂水平高于甲狀腺功能正常者，這可能與TSH調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)的各種酶的活性與表達有關(guān)，最終影響脂代謝水平。此外，亞臨床甲減的患者，尤其是老年人，髖部骨折的風(fēng)險性較大。

5 治療

治療亞臨床甲減的目的包括改善癥狀，預(yù)防進展為臨床甲減。2017年，Stott等人進行了一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，旨在評估LT4對患有持續(xù)性亞臨床甲減(平均入組TSH水平：6.40±2.01 mU/L)的老年患者(737名受試者，平均年齡74.4歲)的療效。研究的主要終點是治療1年后甲狀腺功能減退癥狀評分和甲狀腺相關(guān)生活質(zhì)量問卷的疲勞評分的變化。治療組和安慰劑組比較，甲減癥狀評分與疲勞評分無明顯差異。該研究發(fā)現(xiàn)，LT4治療并沒有給老年亞臨床甲減患者帶來實際的益處[26]。一項旨在了解甲狀腺激素治療與亞臨床甲減患者生活質(zhì)量和甲狀腺相關(guān)癥狀的相關(guān)性的薈萃分析納入了21項研究，2192例患者，發(fā)現(xiàn)左旋甲狀腺素治療亞臨床甲狀腺功能減退癥并沒有使患者生活質(zhì)量、甲狀腺相關(guān)癥狀方面有所改善[27]。相似的，另外一項旨在探討LT4治療對80歲及以上亞臨床甲減患者甲狀腺相關(guān)生活質(zhì)量影響的安慰劑對照試驗，參與者被隨機分配接受LT4(n=112)或安慰劑(n=139)，與安慰劑組相比，LT4治療與甲減癥狀或疲勞的改善沒有顯著相關(guān)性。該研究結(jié)論不支持80歲及以上的老年亞臨床甲減患者常規(guī)使用LT4治療[28]。

與上述結(jié)果不同的是，近期Recker及其同事的研究旨在了解LT4替代治療是否對伴TSH升高的年輕人(＜40歲)和老年人(＞60歲)的生活質(zhì)量和甲狀腺相關(guān)的生活質(zhì)量有不同的影響。研究對象為未經(jīng)治療的TSH＞8 mU/L的亞臨床甲減患者，基線時亞臨床甲減的年輕患者和老年患者的生活質(zhì)量明顯低于與年齡相匹配的健康個體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年患者受益于LT4治療，且生活質(zhì)量的改善程度與年輕人相似[29]。該研究建議TSH濃度在8-10 mU/L以上的老年人不應(yīng)停止使用LT4。值得注意的是，TRUST研究中沒有使用特異年齡的TSH參考范圍，故研究中可能納入了部分甲狀腺功能正常的老年人。而Recker及其同事的研究中，只納入了TSH＞8 mU/L的患者，這是歐洲甲狀腺協(xié)會(ETA)和美國甲狀腺協(xié)會(ATA)建議的70歲以上老年人考慮左旋甲狀腺素替代治療的TSH閾值[30-31]。

由于亞臨床甲狀腺功能減退往往是短暫的[32]，因此建議在首次測試后1至3個月和開始治療前再次確認(rèn)甲狀腺激素水平異常。如果初始TSH大于15 mU/L，應(yīng)在1～2周內(nèi)復(fù)查TSH。后續(xù)TSH檢測時應(yīng)同時測定FT4。LT4是首選的治療方法[33]。事實上，在65歲及以上接受LT4治療的患者中，有超過40%的人被報道患有醫(yī)源性亞臨床甲狀腺功能亢進[34]，提示過度替代，強調(diào)需要持續(xù)監(jiān)測血清甲狀腺激素水平，定期調(diào)整LT4劑量。吸收減少、伴隨用藥及其他伴隨疾病等因素可影響甲狀腺激素代謝，使老年人更容易受到甲狀腺激素過量的不良影響，醫(yī)師需要清楚地向患者傳達過度治療的潛在影響，如房顫[35]和骨質(zhì)疏松等風(fēng)險[36]。

越來越多的臨床證據(jù)表明，老年亞臨床甲減患者給予LT4替代治療，無明顯獲益，甚至是有害的。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥65歲的亞臨床甲減患者(受試者4.2mU/L＜TSH＜10mU/L)，LT4治療與全因死亡率增加有關(guān)[37]。LT4治療超過1年對老年亞臨床甲減患者的骨骼健康沒有影響[38]。一項研究甲狀腺激素治療對亞臨床甲減的老年人動脈粥樣硬化影響的隨機對照試驗表明，左甲狀腺素對頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)和動脈粥樣硬化無顯著作用[39]。綜合上述研究結(jié)果，LT4治療的益處在65歲或以上的人群中可能是最低的。此外，給予LT4替代治療的患者，面臨長期監(jiān)測甲功及終身治療的負(fù)擔(dān)，故老年群體中應(yīng)謹(jǐn)慎考慮、個體化治療。目前的證據(jù)表明，治療老年人亞臨床輕度甲狀腺功能減退癥的門檻較高，提倡在老年人輕度亞臨床甲狀腺功能減退癥的治療中采取保守策略。幾項研究表明，當(dāng)TSH值高于10 mU/L時，應(yīng)開始LT4替代治療，因為當(dāng)TSH＞10 mU/L時，健康障礙風(fēng)險上升[10,16,17,40]。

6 LT4 服藥方法

LT4服藥方法是每日晨起空腹服藥1次，如果有不良反應(yīng)，可以分多次服用。LT4在空腸與回腸被吸收，空腹條件下胃內(nèi)呈酸性狀態(tài)，其對后續(xù)的小腸吸收至關(guān)重要。

7 總結(jié)

綜上所述，亞臨床甲減是老年人群中常見的慢性疾病，無論是否存在甲狀腺疾病，血清TSH水平已被證明隨著年齡增加而上升，此外，還不確定這種變化是健康老化的正常表現(xiàn)還是潛在疾病的生物標(biāo)記，因此老年人亞臨床甲減的診斷與治療需謹(jǐn)慎。目前的證據(jù)提倡老年人輕度亞臨床甲狀腺功能減退癥的治療采取保守策略，而對于TSH在8-10mU/L以上的老年人建議LT4替代治療。應(yīng)充分評估治療的收益和風(fēng)險，對患者進行個體化治療和長期監(jiān)測，以避免過度治療。